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嵌合抗原受体巨噬细胞靶向并吸收淀粉样斑块
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破，这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上，一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外，阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病，尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验，但这种疾病的发病率正在增长，并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明，针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9)，但它们具有剂量限制性副作用，例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道，CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11)，目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929；https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1)；它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明，在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中，外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中，它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处，并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞（使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv]）（补充图 1A；补充材料可与本文一起在线获取；https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1）并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链（FcR γ ）作为细胞内信号传导结构域（13–15）是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性
基于结构的嵌合流感血凝素的设计引起跨组免疫
流感病毒菌株之间的抗原变异性对开发广泛的保护性，持久的疫苗构成了重大挑战。当前的年度疫苗靶向特定菌株，需要准确预测有效中和。尽管系统发育群体之间的序列多样性，但血凝素（HA）头域的结构仍然高度保守。利用这种保护，我们设计的跨组嵌合具有结合远处菌株的抗原表面。通过结构引导的受体结合位点（RBS）残基的移植，我们在H1 HA支架上显示了H3 RBS。这些嵌合免疫原子会引起能够中和底菌株和远端菌株的跨组多克隆反应。此外，嵌合体整合了异三聚体免疫原子，增强了模块化疫苗的设计。这种方法使包含各种应变段能够产生广泛的多克隆响应。将来，这种模块化免疫原子可以用作评估免疫力优势和完善免疫策略的工具，从而提供了桥接和增强免疫力患者免疫反应的潜力。该策略有望推进普遍的流感疫苗开发。
嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T细胞）治疗
B细胞在适应性免疫反应和自身免疫性中具有重要作用，因为它们会引起自身产生体内的浆细胞，并通过抗原表现产生CD4 + T细胞反应。虽然上述函数归因于效应B细胞，但B细胞具有调节函数（B reg）的B细胞，它们会分泌IL-10和IL-35并引起外围耐受性ANCE。4自动反应性B细胞转化为浆细胞，产生自身抗体结合特定的内射原靶抗原。自身抗体导致免疫复合物形成并通过其FC部分补体激活，这有助于某些自身免疫性疾病（例如SLE）的病原体ESI。con con the，在pemphigus vulgaris中，IgG4自身抗体具有占主导地位。IgG4抗体被广泛众所周知，不激活级联反应并与FC受体弱结合。5-8
水禽中嵌合葡萄球菌金黄色葡萄球菌的分子表征
1莱布尼兹光子技术研究所（IPHT），莱布尼兹感染研究中心（LPI），07745德国耶拿，德国2号耶拿2感染遗传学研究校园，07743德国耶拿，德国耶拿，3 Hygiene, 1220 Vienna, Austria 5 Institute of Microbiology and Epizootics, Centre for Infection, Medicine School of Veterinary Medicine, Freie Universität Berlin, 14163 Berlin, Germany 6 Veterinary Centre for Resistance Research (TZR), School of Veterinary Medicine, Freie Universität Berlin, 14163 Berlin, Germany 7 Institute of Microbiology, University of Veterinary Medicine, 1210奥地利维也纳； igor.loncaric@vetmeduni.ac.at 8 Poultry Clinics and Laboratory Pöppel, 33129 Delbrück, Germany 9 Department of Pathology and Wildlife Disease, National Veterinary Institute (SVA), 75189 Uppsala, Sweden 10 Department of Biomedical Sciences and Veterinary Public Health, Swedish University of Agricultural Sciences (SLU), 75007 Uppsala，瑞典11细菌感染和人畜共患病研究所，弗里德里希·洛夫勒·伊斯蒂特（Friedrich-Loeffler-Institut）（联邦动物健康研究所），07743德国耶拿，德国12个物理化学研究所，弗里德里希·史基勒大学，弗里德里希·史基勒大学，德国jena，07743 jena，jena，jena，jena jena，jena jena jena * sosecence：soneceence：Steence：Steence：Steecectect CortezdeJäckel和Helmut Hotzel已退休。
基础编辑的嵌合抗原受体Tcells
引言细胞工程正在彻底改变遗传疾病，自身免疫性疾病和癌症的治疗。早期基因编辑工具的出现，例如转录因子样核酸内切酶（Talens），锌纤维核酸酶和定期散布的短与短壁细胞（CRISPR）连续性重复序列（CRISPR） - 紧缩核酸酶相关的核酸酶9（CAS9），大大扩展了孔子的可能性，并扩大了临床的可能性 - 依次构成了依次的可能性。插入。6 - 11这些措施依赖于DNA双链断裂的形成，这些断裂主要是通过非同源性最终连接来修复的，以引入插入或缺失，这些插入或缺失破坏基因表达，或者通过同源指导的修复来介导基因整合。但是，尤其是当多路复用时，基因编辑可以导致非整倍性，染色体易位和显着的遗传毒性。1，12 - 15
利用化学生物学设计嵌合分子用于药物研发
摘要：自 18 世纪引入第一个种子概念以来，不同的学科根据双功能分子的应用赋予了不同的名称，包括生物共轭物、双功能化合物、多靶向分子、嵌合体、杂交体、工程化合物。但这些工程构建体具有共同的通用结构：第一个成分靶向特定细胞，第二个成分发挥药理活性。稳定或可裂解的连接体将嵌合体的两个模块连接起来。本文，我们讨论了利用化学生物学概念在迅速发展的嵌合分子领域的最新进展。本观点重点关注双功能化合物，其中一个成分是先导化合物或药物。我们将详细讨论嵌合分子的化学特征及其在靶向递送和靶向参与研究中的用途。
嵌合抗原受体T细胞治疗后的疾病特异性结果
mzl（60）初级耐火（％）17 8次级抵抗（％）43 30 CD19-CD19阴性复发（％）27 0（0/13）中位数（0/13）中位数（月份）11.1未达到12个月的12个月71.7％在12个月（12个月）未达到12个月（12个月）5个月（12个月）5个月（12个月7％）7％（％）42％的pfs（％）42％（％）42％42％（％）42％42％（％）42％。在12个月时在12个月时未达到OS（％）60％，在12个月时与扩张（y/n）y y与持久性（y/n）N NA毒性Cr crs分级Lee Scale Crs crs crs 1-2（％）80 75 CR 3-4（％）3-4（％）13
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品开发的注意事项
• Adstiladrin (2022) • Vyjuvek (2023) • Elevidys (2023) • Roctavian (2023) • Lyfgenia (2023) • Casgevy (2023, 2024) • Lenmeldy (2024) • Beqvez (2024) • Tecelra (2024) • Aucatzyl (2024) • 科比利迪 (2024)
基于嵌合抗原受体的细胞疗法治疗 T 细胞恶性肿瘤
T 细胞恶性肿瘤可分为前体（T 急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，T-ALL/LBL）和成熟 T 细胞肿瘤，由 28 种不同的实体组成。这些恶性肿瘤大多具有侵袭性，预后较差。复发/难治性 (R/R) 疾病的预后尤其糟糕，进展后预期生存期仅为数月。靶向治疗，例如抗 CD30 免疫毒素 brentuximab vedotin、抗 CD38 抗体 daratumumab 和抗 CCR4 抗体 mogamulizumab 仅对部分 T 细胞肿瘤患者有效。嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 通常用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，然而，它们在 T 细胞白血病和淋巴瘤中的应用存在一些特定的障碍，包括自相残杀、恶性细胞转染风险和 T 细胞发育不全。这些问题的解决方案依赖于靶抗原选择、CRISPR/Cas9 或 TALEN 基因编辑、CAR-T 表面抗原表达的翻译后调控和安全开关。使用基因编辑产品观察到染色体结构变化和基因表达的整体变化。我们在 www.clinicaltrials.gov 上注册了 49 项基于 CAR 的疗法研究。它们中的大多数以 CD30 或 CD7 抗原为目标。只有少数研究的结果可用。一般而言，临床反应率超过 50%，但报告的随访时间很短。 CAR 疗法的特定毒性，即细胞因子释放综合征 (CRS)，似乎与目标抗原和制造细胞的来源有关。抗 CD7 CAR-T 细胞中的 CRS 比抗 CD30 细胞中更常见，但在大多数患者中症状较轻。在基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞后观察到更严重的 CRS。免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS) 较轻且不常见。还观察到先前造血干细胞供体的同种异体 CAR-T 细胞后的移植物抗宿主病 (GvHD)。与抗 CD19 CAR-T 细胞类似，最常见的毒性是血细胞减少症。基于 CAR 的细胞疗法对于 T 细胞恶性肿瘤似乎是可行且有效的，然而，基于 CAR 的产品的最佳设计仍然未知，需要长期随访以评估其真正潜力。
嵌合抗原受体疗法的注册研究的特征：系统评价
缩写：ASCT，自体干细胞移植； BCMA，B细胞成熟抗原； B7-H3，B7蛋白质同源物3;汽车，嵌合抗原受体； CEA，癌脑抗原； DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤； EBV，爱泼斯坦 - 巴尔病毒； GBM，胶质母细胞瘤多形； GP120，包膜糖蛋白120; Haart，高度活跃的抗逆转录病毒疗法； LMP1，潜在膜蛋白1； MM，多发性骨髓瘤； MUC1，细胞表面相关的粘蛋白1； NHL，非霍奇金淋巴瘤； NPC，鼻咽癌； NSCLC，非小细胞肺癌； r/r，复发/难治； SOC，护理标准。