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慢性淋巴细胞性白血病和里希特转化的细胞疗法：嵌合抗原受体T细胞，天然杀伤细胞和同种异体干细胞移植的最新发展
摘要：可以将细胞疗法视为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和Richter的转化（RT）的最新和最古老的技术。一方面，同种异体造血干细胞移植（AllOHSCT）已有数十年的使用，尽管其使用量在增加有效的新型靶向剂，尤其是在CLL中的可用性增加。在新技术中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在几种血液系统恶性肿瘤中表现出惊人的效率，从而在临床实践中获得了FDA的批准和使用。然而，尽管CLL是研究CAR-T的最早疾病类型，但发育速度较慢，尚未获得监管批准。部分是由于其稀有性，但由于RT的侵略性行为，RT中的Car-T仅被最少探索。在这里，我们将重点介绍CLL和RT中细胞疗法的应用，特别地回顾了与AlloHSCT在新颖Agent时代和CLL/RT中的CAR-T细胞开发相关的最新数据，重点介绍了安全性和有效性的成功和效果成功和限制。我们将审查改善CAR-T有效性的策略，并讨论使用CLL/RT中的CAR-T以及正在进行的试验，以及新兴技术，例如同种异体CAR-T和天然杀手级汽车（CAR NK）细胞。
2024; 20（1）：265-279。 doi：10.7150/ijbs.86275研究论文EXOSC5通过调节NTN4/I
1。放射学系；翻译医学中心；广州纳米生物医学技术研究和开发的主要实验室，用于诊断和治疗以及广东省教育部纳米免疫调节肿瘤微环境的主要实验室；中央实验室，广州医科大学第二附属医院，中国510260，中国。2。武士医学院武士医学院放射学系，中国北哥441000。3。营养部；广东省级食品主要实验室，公共卫生学院，孙子森大学，广州510080，中国。4。中国传统中药分校的Shunde中医医院放射学系，中国528000。 5。 广州市政和广东省分子靶标和临床药理学，NMPA和州呼吸道疾病的国家主要实验室，药学学院和第五家附属医院，近510260，中国的广州医科大学。 6。 病理学系，广州公民大学第二附属医院，中国510260。 7。 微创介入的分裂；中国南部肿瘤学的国家主要实验室；中国广州510060的孙子森大学癌症中心合作创新癌症医学中心。 8。 中国510260的Sun Yat-Sen University Sun Yat-Sen Memorial Hospital的干预治疗系。 9。中国传统中药分校的Shunde中医医院放射学系，中国528000。5。广州市政和广东省分子靶标和临床药理学，NMPA和州呼吸道疾病的国家主要实验室，药学学院和第五家附属医院，近510260，中国的广州医科大学。6。病理学系，广州公民大学第二附属医院，中国510260。7。微创介入的分裂；中国南部肿瘤学的国家主要实验室；中国广州510060的孙子森大学癌症中心合作创新癌症医学中心。8。中国510260的Sun Yat-Sen University Sun Yat-Sen Memorial Hospital的干预治疗系。 9。中国510260的Sun Yat-Sen University Sun Yat-Sen Memorial Hospital的干预治疗系。9。Earle A. Chiles研究所，Providence Cancer Institute，4805 NE Glisan St.，Suite 2n35，Portland，OR 97213，美国。Earle A. Chiles研究所，Providence Cancer Institute，4805 NE Glisan St.，Suite 2n35，Portland，OR 97213，美国。
P-BCMA-ALLO1（一种针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的同种异体嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法）在复发中的临床活性
尽管治疗方法取得了进展，但多发性骨髓瘤仍然无法治愈。B 细胞成熟抗原 (BCMA) 是一种经过充分验证的骨髓瘤抗原，目前已批准多种靶向疗法。针对 BCMA 的免疫疗法，例如双特异性 T 细胞接合剂 (TCE) 和自体 CAR-T 可提供高反应率，但复发很常见。自体 CAR-T 在后勤方面具有挑战性，因为需要进行血液分离、制造时间延长且偶尔会出现制造故障。许多患者在等待自体 CAR-T 制造时病情进展并需要过渡治疗。一些患者在等待自体 CAR-T 制造时死于病情进展。TCE 因需要长期给药而受到阻碍，这在后勤方面具有挑战性。新兴数据还表明，自体 CAR-T 在接受 TCE 治疗后病情进展的患者中的临床活性较低。最后，在接受 BCMA 靶向免疫治疗后病情出现进展的患者是一个新兴的未满足需求领域，目前针对此类患者市售的治疗方法很少。
94 个 CRISPR-Cas9 表达 T0 转基因烟草株系的基因编辑谱揭示了目标基因的高嵌合编辑频率
摘要：嵌合编辑是基因编辑中经常报道的技术。为了评估嵌合编辑的普遍情况，我们构建了携带标记β-葡萄糖醛酸酶基因（gusA）的转基因烟草品系，并将CRISPR-Cas9编辑载体引入转基因烟草品系中以敲除gusA，然后研究T0代及后续代中gusA的编辑效率。编辑载体携带一个由花椰菜花叶病毒35S启动子驱动的Cas9基因，以及两个引导RNA，gRNA1和gRNA2，分别由拟南芥U6（AtU6）和U3（AtU3）启动子驱动。两个gRNA被设计用于敲除gusA编码区的一个42个核苷酸的片段。利用农杆菌介导的转化和潮霉素选择将编辑载体转化到含有gusA的烟草叶中。使用抗潮霉素的独立 T 0 转基因株系通过组织化学 GUS 测定、聚合酶链式反应 (PCR) 和 PCR 扩增子的下一代测序来评估 gusA 编辑效率。94 个 T 0 转基因株系的靶序列图谱显示，这些株系是由未经编辑的细胞再生而来的，随后进行了编辑，并在再生期间或之后在这些株系中产生了嵌合编辑细胞。其中两个株系的 42 bp 核苷酸对的靶片段被去除。详细分析表明，在 4.3% 和 77.7% 的 T 0 转基因株系中分别发现了 AtU6-gRNA1 位点和 AtU3-gRNA2 位点的靶突变。为了解决 T 0 株系中编辑效率极低的问题，我们从嵌合株系进行了第二轮芽诱导，以提高获得所有或大多数细胞都经过编辑的株系的成功率。 T 0 转基因系中的突变谱为理解利用组成型表达的 CRISPR-Cas9 和 gRNA 进行植物细胞中的基因编辑提供了宝贵的信息。
CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法在治疗 B 细胞恶性肿瘤中提高疗效的关键因素叙述性回顾
最近，Turtle 等人报道，在淋巴细胞清除化疗后，使用 CD19 CAR-T 细胞治疗 B-ALL 的 29 名患者中，有 27 名（93%）在骨髓 (BM) 中实现了白血病原始细胞缓解 (14)。Bhoj 等人报道了一项关于 CTL019 治疗患者中 CD19-CAR T 持久性的临床试验 (13)。他们的研究表明，几种疫苗在治疗后至少 6-12 个月内保持相对稳定。此外，自体受体（平均 201 天）和同种异体受体（51 天）之间的 CAR T 细胞持久性不同 (12)。然而，不同研究的临床结果各不相同。在 Brudno 的研究中，20 名患者中只有 8 名获得缓解，其中包括两次部分缓解 (15)。提高疗效的关键因素仍不清楚。在这篇综述中，我们讨论了影响
SARS-COV-2疫苗接种。由br
SARS-COV-2疫苗接种。由英国血液和骨髓移植和细胞治疗疫苗接种小组委员会（BSBMT-CT-VSC）制备；最新更新于2023年8月1日，此更新反映了截至01/08/2023截至20023年英国的SARS-COV-2疫苗以及HSCT或CAR-T治疗后使用的摘要建议，该建议是基于UKHSA和NHSE国家的成人国家协议（2023年3月27日）和儿童（3月2023日），UK绿色书籍的consess and Consens and Consens consens and Consens consens and Consens consens consens consens consess consess，小组（CCLG）和英国感染协会。请参阅本文档的先前版本，以进行有关SARS-COV-2-2疫苗的更广泛讨论，包括英国其他有执照的疫苗，这些疫苗可能不再容易获得。HSCT后，HSCT受体的重新疫苗接种时间表，可预防疫苗的抗体滴度的下降在数周之内显然是明显的，并且在HSCT后可能会持续数年。 1-10国际团体因此建议HSCT接受者被认为是从未接种疫苗的，并提供了完整的重新接种时间表。 11-13缺乏HSCT受体中的疫苗功效研究，时间表主要基于免疫原性数据。 尽管对其他疫苗的反应通常低于免疫能力的个体，但肺炎球菌结合物疫苗可能早在HSCT 12后3个月就可以免疫原性，而6个月以前的其他一些疫苗。 14,15国际准则建议重新接种时间表从HSCT后3-6个月开始。HSCT后，HSCT受体的重新疫苗接种时间表，可预防疫苗的抗体滴度的下降在数周之内显然是明显的，并且在HSCT后可能会持续数年。1-10国际团体因此建议HSCT接受者被认为是从未接种疫苗的，并提供了完整的重新接种时间表。11-13缺乏HSCT受体中的疫苗功效研究，时间表主要基于免疫原性数据。尽管对其他疫苗的反应通常低于免疫能力的个体，但肺炎球菌结合物疫苗可能早在HSCT 12后3个月就可以免疫原性，而6个月以前的其他一些疫苗。14,15国际准则建议重新接种时间表从HSCT后3-6个月开始。12,13个数据描述了移植物与宿主疾病（GVHD）对疫苗免疫原性的影响是矛盾的，并且大多数国际群体都主张疫苗接种，而不论GVHD如何，以及这种疾病所需的任何治疗方法。英国HSCT后疫苗接种实践在自体和同种异体环境中的儿科和成人HSCT接受者差异很大。HSCT受体HSCT和CAR-T受体中的16,17 SARS-COV-2疫苗接种位于19号高危组中，并以最早的有效时间点的疫苗接种来赋予免疫力。两剂辉瑞疫苗后的血清转化已显示出在50 - 84.7％的同种异体HSCT受体中发生，而自体HSCT受体的60 - 84％发生在18-22中，其中包括在包括健康对照参与者中的18-22。已注意到自体和同种异体HSCT受体之间的20种类似的抗体滴度。23还观察到在HSCT后的头12个月内，个体的抗体诱导也较低。来自接种疫苗的CAR-T治疗接受者的19,20,23个数据有限，但有迹象表明免疫原性可能低于HSCT受体。 18,20,21一项研究报告了HSCT受体中3次原发性辉瑞疫苗剂量的免疫原性表明，有42％的先前非反应器在预定的抗体阈值阈值中获得了预测性中和活性的抗体滴定剂。 在没有最佳数据以指导HSCT接受者中的疫苗接种策略的情况下，需要对HSCT和CAR-T接收者进行疫苗接种的建议24 BSBMTCT建议，需要务实的建议。来自接种疫苗的CAR-T治疗接受者的19,20,23个数据有限，但有迹象表明免疫原性可能低于HSCT受体。18,20,21一项研究报告了HSCT受体中3次原发性辉瑞疫苗剂量的免疫原性表明，有42％的先前非反应器在预定的抗体阈值阈值中获得了预测性中和活性的抗体滴定剂。 在没有最佳数据以指导HSCT接受者中的疫苗接种策略的情况下，需要对HSCT和CAR-T接收者进行疫苗接种的建议24 BSBMTCT建议，需要务实的建议。18,20,21一项研究报告了HSCT受体中3次原发性辉瑞疫苗剂量的免疫原性表明，有42％的先前非反应器在预定的抗体阈值阈值中获得了预测性中和活性的抗体滴定剂。在没有最佳数据以指导HSCT接受者中的疫苗接种策略的情况下，需要对HSCT和CAR-T接收者进行疫苗接种的建议24 BSBMTCT建议，需要务实的建议。疫苗接种过早的时间点可能是免疫原性的，而晚期疫苗接种可能会使HSCT和CAR-T接收者长期存在不必要的风险。代表BSBMTCT的国家专家小组已经准备了以下声明。该小组借鉴了成人和小儿骨髓移植，CAR-T治疗，传染病，疫苗学和免疫学方面的专业知识。承认这些陈述的局限性，但面对现有的临床证据，它们在该患者人群中提供了务实的位置。这些陈述的重点是在持续的SARS-COV-2传播的背景下，潜在地向非常高风险的人群提供一定程度的保护。考虑到该小组已既定的疫苗和专家意见的证据，提出了以下建议：HSCT和CAR-T
案例报告：供体衍生的CLL-1嵌合抗原受体T细胞治疗，用于复发/难治性急性急性髓细胞性白血病，在缓解后桥接到同种异体造血干细胞移植后
复发/难治性的急性髓样白血病（R/R AML）在化学疗法中的缓解率较低，并且在没有缓解的情况下进行了救助HSCT后的复发可能性很高（1-3）。因此，在HSCT之前恢复缓解以达到成功的造血干细胞移植（HSCT）并降低随后复发的风险，这是一项挑战。近年来，在B细胞恶性肿瘤中CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的成功导致探索使用CAR-T治疗急性髓样白血病（AML）的可行性（4，5）。c型凝集素样分子1（CLL-1）是一种膜蛋白，在反感染中起着关键作用，并通过识别损伤和病原体相关的分子模式来保持体内稳态和自我耐受性，从而导致天生和适应性免疫的调节（6）。人类中的非血液组织表达了非常低的Cll-1（7）。在造血树中，Cll-1几乎由几乎所有粒细胞和单核细胞表达，大约61.8％的前体，41.6％的祖细胞，只有2.5％的CD34 + CD34 + CD38-HSC，但没有用T，B和NK或NK或Eryy（8）表达。cll-1也由嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，粒细胞，巨噬细胞和髓样DC表达（9）。cll-1也在白血病干细胞（LSC）中表达，它们具有无限期自我更新并产生许多子爆炸细胞的能力，这代表了白血病复发最重要的原因之一（10，11）。因此，CLL-1可以用作LSC和疾病复发的标志。更重要的是，CLL-1由> 80％的AML细胞表达，而不是正常的HSC（12，13），允许CLL-1被视为理想的可药物治疗AML的靶标。Zhang等人的自体CLL-1 CAR-T治疗的I/II期临床试验。 招募了八名R/R AML的儿童，所有这些儿童都接受了氟达拉滨和环磷酰胺（Flu/cy）的调节方案后接受自体CLL-1 CAR-T治疗（14）。 流感/CY治疗后，患者经历了1 - 2级细胞因子释放综合征（CRS），没有致命的不良事件。 在这四个获得骨髓形态完全缓解（CR）和最小残留疾病（MRD）阴性状态的孩子中，一个孩子表现出阳性的BM形态和MRD，一个孩子以不完整的计数恢复（CRI）获得CRZhang等人的自体CLL-1 CAR-T治疗的I/II期临床试验。招募了八名R/R AML的儿童，所有这些儿童都接受了氟达拉滨和环磷酰胺（Flu/cy）的调节方案后接受自体CLL-1 CAR-T治疗（14）。流感/CY治疗后，患者经历了1 - 2级细胞因子释放综合征（CRS），没有致命的不良事件。在这四个获得骨髓形态完全缓解（CR）和最小残留疾病（MRD）阴性状态的孩子中，一个孩子表现出阳性的BM形态和MRD，一个孩子以不完整的计数恢复（CRI）获得CR
造血干细胞移植 (HSCT) 和嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 治疗后接种 SARS-CoV-2 疫苗。由 Br 准备
造血干细胞移植 (HSCT) 和嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 治疗后的 SARS-CoV-2 疫苗接种。由英国血液和骨髓移植和细胞治疗协会疫苗接种小组委员会 (BSBMT-CT-VSC) 编写；更新于 2024 年 4 月 4 日 此更新反映了截至 2024 年 4 月 5 日英国 SARS-CoV-2 疫苗的可能性以及 HSCT 或 CAR-T 治疗后使用的建议摘要，基于 UKHSA 和 NHSE 针对成人（2023 年 3 月 27 日）和儿童（2023 年 4 月 3 日）的国家协议、英国绿皮书以及 BSBMTCT、儿童癌症和白血病组 (CCLG) 和英国感染协会的联合共识声明。当前更新与 2024 年 2 月版英国绿皮书 COVID-19 章节一致，反映了英国 SARS-CoV- 2 疫苗的可用性以及在季节性加强接种期间和接种间隔期间 SARS-CoV-2 疫苗的方式变化。有关 SARS-CoV-2 疫苗的更广泛讨论，包括英国其他可能不再容易获得的许可疫苗，请参阅本文档的先前版本。造血干细胞移植接受者的重新接种时间表造血干细胞移植后，对疫苗可预防疾病的抗体滴度会在数周内明显下降，并且可能会持续数年。1-10 因此，国际组织建议将造血干细胞移植接受者视为从未接种过疫苗，并提供完整的重新接种时间表。11-13 缺乏对造血干细胞移植接受者的疫苗效力研究，时间表主要基于免疫原性数据。尽管对其他疫苗的反应通常低于免疫功能正常的个体，但肺炎球菌结合疫苗可能早在 HSCT 后 3 个月就具有免疫原性 12，而某些其他疫苗则从 6 个月开始。14,15 国际指南建议从 HSCT 后 3-6 个月开始重新接种疫苗。12,13 描述移植物抗宿主病 (GvHD) 对疫苗免疫原性影响的数据相互矛盾，大多数国际组织主张无论有无 GvHD 以及此病症所需的任何治疗均应接种疫苗。英国 HSCT 后疫苗接种实践对于自体和同种异体环境中的儿童和成人 HSCT 接受者差异很大。16,17 HSCT 接受者中的 SARS-CoV-2 疫苗接种 HSCT 和 CAR-T 接受者属于 COVID-19 高危人群，最好在最早有效的时间点通过接种疫苗获得免疫力。研究表明，接种两剂辉瑞疫苗后，50-84.7% 的异基因 HSCT 接受者和 60-84% 的自体 HSCT 接受者会出现血清转化，18-22 这比纳入的健康对照参与者要低得多。20 自体和异基因 HSCT 接受者的抗体滴度相似。23 几项研究还观察到，在 HSCT 后的前 12 个月内，个体的抗体诱导水平较低。19,20，23 虽然来自接种 CAR-T 疗法的受试者的数据有限，但有迹象表明其免疫原性可能低于 HSCT 受试者。18,20,21 一项关于 HSCT 受试者中第三次接种辉瑞疫苗的免疫原性的研究报告表明，42% 的先前无反应者的抗体滴度超过了预定义的抗体阈值，该阈值可预测中和活性。24 BSBMTCT 对 HSCT 和 CAR-T 受试者接种疫苗的建议过早接种疫苗可能会降低免疫原性，而过晚接种疫苗可能会使 HSCT 和 CAR-T 受试者长期面临不必要的风险。代表 BSBMTCT 的国家专家组准备了以下声明。该组拥有成人和儿童骨髓移植、CAR-T 疗法、传染病、疫苗学和免疫学方面的专业知识。这些声明的局限性是公认的，但面对该患者群体的现有临床证据，它们提供了一个务实的立场。这些声明的重点是在 SARS-CoV-2 持续传播的背景下为极高风险人群提供一定程度的保护。考虑到现有证据和该群体的专家意见，提出了以下建议：在 HSCT 和 CAR-T 之前接种疫苗
EP003705133A3* - EP 3 705 133 A3 -ORBIT div>
（57）本发明涉及用于用于抗莱姆病或毛毛虫病疫苗的Chimeric OSPA分子的发展。更具体地说，嵌合式分子包括一个来自OSPA血清型的近端部分，以及来自An-
摘要上下文：几种方法，例如抗体药物缀合物（ADC），嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和最近双特异性抗
抽象的环境：几种方法，例如抗体药物缀合物（ADC），嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和最近的双特异性抗体，已成功引入了B细胞淋巴瘤治疗中的创新武器。但是，对于罕见的T细胞淋巴瘤和白血病（例如PTCL），五年内的五年生存率在20多年中没有提高，并且迫切需要新的疗法。lis22，是类糖 - 人性化的多克隆抗体（GH-PAB）的第一个，同时针对多种肿瘤相关的抗原。在这项研究中，我们广泛地表征了LIS22在T细胞血液癌的临床前模型中的安全性和功效。材料和方法：LIS22诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），补体依赖性细胞毒性（CDC）和凋亡对血液学细胞细胞系和外围血液中的血液学细胞系和凋亡进行了测试。为了评估LIS22in PTCL患者的靶向和识别，我们使用组织微阵列（TMA）评估了LIS22对患者活检（n = 119）的免疫标记。LIS22的疗效。在单鼠猴子中评估了该药物的药代动力学和安全性，并重复发给50mg/kg。结果：LIS22通过几种机制起作用，以30µg/ml的速度起作用，它通过CDC（以70％），ADCP（以49％）的形式诱导细胞毒性，ADCC（分别为41％）（41％）和凋亡（分别为30％）HPB-All Human T血液癌细胞系，但在PBMC中不进行。它能够杀死多达100％的癌细胞而不会影响PBMC。lis22在血液学恶性细胞系中表现出有效的体外抗肿瘤活性，它诱导了特定的肿瘤细胞CDC（EC50 = 41.4±28.9Ug/ml）。均显示出对T细胞血液癌的效力明显更高，对健康血细胞的毒性没有毒性。在免疫标记测定中，对PTCL患者活检（染色高达93％）的LIS22示例性反应。