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宦崇敏 羟氯喹对B细胞的影响...
Sailee Chavan 顾问：Chongmin Huan 羟氯喹对生发中心 B 细胞耐受性的影响 基本原理：系统性红斑狼疮是一种由抗核抗体介导的自身免疫性疾病。羟氯喹 (HCQ) 是一种抗疟药，已作为一线狼疮治疗药物使用了近 60 年。HCQ 通过抑制狼疮自身免疫但保留正常免疫功能来预防狼疮发作。然而，HCQ 的潜在机制仍然未知。根据我们的假设，HCQ 可能增强生发中心由 SMS2 介导的保护性 B 细胞耐受性。我们已报道 SMS2 是通过激活 PKCδ 自身反应性 GC B 细胞的促凋亡活性来预防小鼠狼疮发病所必需的。由于据报道 HCQ 可增加 SM 合成，我们假设 SMS2 调节的 GC B 细胞耐受性是由 HCQ 介导的。方法：体内分析包括用 16mg/kg/天 HCQ 治疗 NZBWF1 小鼠 4 周。分析了血清自身抗体水平（ELISA）、蛋白尿（Bradford 测定）、GC B 细胞比例（流式细胞术）等疾病指标。对于机制研究，使用 MACS 协议从野生型和 SMS2KO 小鼠中分离 B 细胞进行体外分析。使用流式细胞术分析 HCQ 对细胞凋亡和 SMS2 表达的影响。还在体外研究了活性氧 (ROS) 在 SMS2 表达中的作用以及 HCQ 对 ROS 介导的 SMS2 表达的影响。结果：4 周后，与对照组相比，16mg/kg/天 HCQ 显着降低了蛋白尿和 GC B 细胞比例。然而，未观察到血清自身抗体水平显着下降，表明需要优化治疗。从机制上讲，HCQ 增加了培养的 B 细胞中的细胞凋亡和 SMS2 表达。 ROS抑制降低了SMS2的表达，表明ROS在SMS2表达中发挥作用。意义：30-40%的狼疮患者因不耐受或毒性而停用HCQ，导致病情频繁发作。了解HCQ的机制有助于开发能够减轻疾病负担并缩小狼疮治疗差异的疗法。
Wuxi China Resources Micro Assembly Technology Co. Ltd. SIPLP Microelectronics（Chongqing）Limited
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软骨素-4 - O-Sulfation-Surfation-Hampocampal- ...
碳水化合物（或聚糖）在从储能到病原体逃避的生物系统中起着至关重要的作用。然而，特定的聚糖对诸如情绪和认知之类的大脑功能的贡献在很大程度上是未知的。在这里，我们表明硫酸软骨素（CS）调节小鼠Ca2（Cornu Ammonis 2）海马区域中的脑膜内神经元网（PNN）和兴奋性突触，这是社交记忆至关重要的。成年小鼠中CS 4 -O硫化的消融导致PNN畸形，焦虑升高和社交记忆受损。逆转了PNN异常或补充4 -O硫化的调节恢复了正常的情绪和社交认知。这些发现确定了软骨素4- O-硫化在高阶脑功能中的作用，并提出了一种潜在的策略，以解决具有社会认知功能障碍的神经系统疾病。
胶原蛋白 X 对于人类 iPSC 衍生软骨细胞的肥大性分化和软骨内骨化而言并非必不可少
摘要 X 型胶原蛋白是一种由肥大性软骨细胞产生的非纤维胶原蛋白，被认为与生长板软骨的钙化过程有关。然而，小鼠中 Col10a1 基因的纯合缺失对生长板形成或骨骼发育无显著影响。为了研究 X 型胶原蛋白在人类软骨细胞中的作用，我们使用双 sgRNA CRISPR/Cas9 系统建立了具有杂合（COL10A1 + / ）或纯合（COL10A1 / ）COL10A1 基因缺失的人类诱导多能干细胞 (hiPSC)。建立了几个突变克隆，并通过先前报道的 3D 诱导方法将其分化为肥大性软骨细胞。亲本与突变细胞系在分化过程中无明显差异，均分化为具有肥大性软骨细胞特征的细胞，提示X胶原蛋白对于人软骨细胞体外肥大性分化而言并非必不可少。为探究X胶原蛋白缺乏对体内的影响，将增殖期或肥大前期的软骨细胞颗粒移植到免疫缺陷小鼠体内。增殖期颗粒衍生组织显示软骨细胞呈带状分布，并转变为模拟生长板的骨组织，且骨的比例在 COL10A1 / 组织中趋于较大。肥大前期颗粒衍生组织产生具有软骨内骨化特征的骨小梁结构，亲本与突变体衍生组织之间无明显差异。对处于肥大期的软骨细胞颗粒进行转录组分析显示，与亲本细胞颗粒相比，COL10A1 / 颗粒中增殖期基因表达较低，钙化期基因表达较高。这些体外和体内数据表明，胶原蛋白 X 对于人类 iPSC 衍生软骨细胞的肥大分化和软骨内骨化是可有可无的，尽管它可能促进分化过程。因此，COL10A1 / iPSC 系可用于研究胶原蛋白 X 在软骨细胞分化中的生理作用。© 2023 作者。JBMR Plus 由 Wiley Periodicals LLC 代表美国骨矿研究学会出版。
软骨肉瘤对放射治疗的抵抗力
摘要：软骨肉瘤是一种恶性软骨肿瘤，对化疗和放射线具有很强的抗性。一线治疗方法是手术，但在某些特定部位几乎不可能进行手术。这种抗性可以通过肿瘤的特殊成分来解释，肿瘤在致密的软骨基质内发展，产生一个氧张力非常低的抗性区域。这种微环境迫使细胞适应并去分化为癌症干细胞，而癌症干细胞对传统治疗的抵抗力更强。治疗这种肿瘤的主要途径之一是强子疗法，特别是因为它的弹道特性，以及它对肿瘤细胞的更大生物学效应。在这篇综述中，我们描述了软骨肉瘤抗性的不同形式，以及强子疗法如何与其他涉及靶向抑制剂的治疗方法相结合，有助于更好地治疗高级别软骨肉瘤。
气候变化下岛屿能源转型路径——以中国崇明岛为例
《巴黎协定》通过6年多后，全球各国政府中短期减排目标的综合效应仍将导致2100年全球变暖2.4℃，全球气候承诺、目标和行动之间还存在较大差距（IPCC，2022）。多数研究支持加速缩小气候目标差距的关键举措之一是加快能源转型，特别是电力行业快速脱碳（Wei et al.，2021）。然而，极端天气事件频发，灾害强度不断加大，极端气温、强降雨、干旱、复杂灾害事件等已对全球能源系统造成显著冲击（Miara et al.，2017）。疫情、经济大幅反弹、乌克兰战乱相继扰乱能源市场，清晰地提醒我们，推动全球能源转型、提升能源韧性刻不容缓（Climate Action Tracker，2022；Wang et al.，2023）。能源系统的正常运行关系到地区乃至国家的安全与稳定，但能源系统是一个复杂的大系统，不可避免地面临着能源供应中断、价格上涨、设备故障、自然灾害等风险。相比内陆地区，岛屿凭借独特的地理位置，成为全球建设低碳、零碳社会的先行者。然而，岛屿往往在交通运输、运输管线建设方面存在劣势，获取外部能源的能力有限（Matsumoto and Matsumura，2022），其独特的地理位置也加剧了台风、地震、洪水等自然灾害对当地能源安全的威胁。基于
使用创新多物理场建模进行电迁移风险评估和电路优化 蔡重阳 1，杨志 2，李远 3，Padam Jai
摘要 随着晶体管越来越小、越来越密集，电子的物理流动可能会因电迁移 (EM) 在互连处形成空隙和裂缝，从而随着时间的推移抑制器件的性能。不符合 EM 规范的电路设计可能会导致灾难性故障和 SI/PI 性能下降。缓解 EM 的一种方法是在铜线层之间使用多个通孔来减少电流拥挤效应。然而，通孔的数量可能会影响关键接头内的电流密度和电流再分布。当前的研究主要集中在基于经验 Black 方程预测 EM 故障时间 (TTF)。然而，这种方法可能无法提供足够的关于空隙形成和裂纹扩展的见解，并反映可能影响 TTF 的电流再分布。在本研究中，我们比较了具有不同结构设计的球栅阵列 (BGA) 测试载体的 EM 寿命，并开发了一种基于多物理场迁移考虑焊点中原子扩散的方法，以研究通孔对电流再分布的影响。此外，还模拟了裂纹扩展以了解失效机制。在 150C 下对无通孔和有 8 个通孔的 BGA 走线施加 5A、7A 和 9A 电流以比较电磁性能。此外，每个测试结构都采用两种不同的表面处理：A 和 B。根据实验结果，执行基于原子通量发散 (AFD) 的有限元分析 (FEA) 模拟以与实验结果进行比较。发现与菊花链走线相比，8 个通孔可以显著降低电流拥挤效应。研究表明，8 个和 4 个通孔的电磁阻力优于无通孔走线，并有助于预测不同结构的电磁寿命，为设计优化提供指导。 关键词 电迁移、可靠性、多物理场、有限元分析、电路优化
2022; 12(11): 4866-4878. doi: 10.7150/thno.69368 研究论文混合外泌体实现软骨细胞特异性基因组编辑，用于治疗骨关节炎
原理：需要一种细胞特异性的运载载体来实现对疾病相关细胞的基因编辑，因此可遗传的基因组编辑反应被限制在这些细胞内而不会影响健康细胞。通过工程外泌体和脂质体融合而获得的基于混合外泌体的纳米级运载载体将能够选择性地将 CRISPR/Cas9 质粒封装并递送到嵌入关节软骨的软骨细胞中，并减轻软骨损伤的状况。方法：通过在外泌体表面蛋白 Lamp2b 的 N 端遗传融合软骨细胞亲和肽 (CAP) 构建软骨细胞靶向外泌体 (CAP-Exo)。CAP-Exo 与脂质体的膜融合形成混合 CAP-外泌体 (混合 CAP-Exo)，用于封装 CRISPR/Cas9 质粒。通过关节内（IA）给药，杂合体CAP-Exo/Cas9 sgMMP-13进入模拟骨关节炎状态的软骨损伤大鼠的软骨细胞。结果：杂合体CAP-Exo通过IA给药进入关节炎大鼠软骨基质的深层区域，将质粒Cas9 sgMMP-13递送至软骨细胞，敲低基质金属蛋白酶13（MMP-13），有效消除软骨细胞中MMP-13的表达，并减弱软骨中细胞外基质蛋白的水解降解。结论：软骨细胞特异性敲低MMP-13可减轻或预防关节炎大鼠的软骨退化，表明杂合体CAP-Exo/Cas9 sgMMP-13可以缓解骨关节炎。
滑雪旅游能否改善区域经济？中国金氏案例研究
摘要：Chongli是北京2022年冬季奥运会的场所之一。自2009年以来，昌利政府强调了旅游战略的制定，该战略逐渐减轻了地区贫困。随着2009年至2019年收集的数据，使用耦合协调学位（CCD）模型分析了Ski旅游业和Chongli地区经济。该分析表明，首先，滑雪旅游与钦格利地区经济之间的关系有三个阶段，包括弱协调能力（2009- 2011年），开始协调（2012- 2015年）和强大的协调（2016- 2019年）。第二，像滑雪旅游等体育旅游业可能有助于区域经济并减轻贫困。第三，钟丽的案例说明，除了充分利用当地资源外，政策和体育赛事对于帮助发展体育旅游的地方也很重要。最后，滑雪旅游的发展对公民和农民的收入产生了积极影响，尽管这可能对公民产生了更大的影响。这项研究表明，区域资源对于体育旅游业的发展和促进区域经济至关重要。发展地区应抓住体育赛事和政策的奖励时期。应该更多地关注城市公民与农民之间的差异，以建立更好的再分配系统。考虑到气候因素，更多的研究需要分析发展地区滑雪旅游的可持续性。