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极端方案与西妥昔单抗和顺铂有关，有利于头颈癌细胞死亡和免疫原性与诱导抗癌免疫反应
摘要：（1）背景：复发/转移性头部和颈部颈部癌（HNSCC）的第一条治疗方法最近随着针对抗PD-1免疫检查点的免疫疗法的批准而进化。但是，只有约20％的患者表现出持久的客观肿瘤反应。通过治疗诱导的免疫原性死亡调节癌细胞免疫原性，以便能够提高对免疫检查点阻断免疫疗法反应的患者的速率。（2）方法：使用人类HNSCC细胞系模型和小鼠口腔癌的合成性模型，我们已经分析了前蛋白质方案（使用抗EGFR Cetuximab抗体和铂基化学疗法的联合治疗）的能力，以修饰HNSCC细胞的免疫性。（3）结果：我们表明，西妥昔单抗和顺铂的组合通过细胞周期抑制和诱导凋亡细胞死亡而降低了细胞的生长，独立于p53。此外，发现极端方案的不同成分在可变程度上诱导，并以细胞依赖性的方式诱导免疫原性死亡介质的发射，包括钙网蛋白，HMGB1和I型I型Interferon响应性趋化因子。有趣的是，单独的西妥昔单抗或与IC 50剂量的顺铂结合使用，可以在体内诱导抗肿瘤免疫反应，但与高剂量的顺铂结合时不会诱导抗肿瘤的免疫反应。（4）结论：我们的观察结果表明，在中等凋亡诱导的条件下，仅极端方案或西妥昔单抗能够引起免疫系统的动员和HNSCC中的抗肿瘤免疫反应。
EGFR 阻断可逆转人类上皮性卵巢癌细胞的顺铂耐药性
背景：EOC 是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一。尽管大多数 EOC 患者在诱导治疗后可达到临床缓解，但超过 80% 的患者会复发并死于化疗耐药性疾病。先前的研究表明 EGFR 与癌症对细胞毒性化疗、激素治疗和放射治疗的耐药性有关。这些研究强调了 EGFR 作为顺铂耐药 EOC 细胞中有吸引力的治疗靶点的作用。方法：根据 ATCC 建议培养人卵巢细胞系 (SKOV3 和 OVCAR3)。使用 MTT 测定法确定细胞系对顺铂和厄洛替尼的化学敏感性。使用 qRT-PCR 分析目标基因的 mRNA 表达。结果：与单一药物治疗相比，厄洛替尼与顺铂联合使用可降低化疗耐药 EOC 细胞的细胞增殖 (p < 0.05)。此外，厄洛替尼/顺铂联合用药协同降低了抗凋亡基因的表达，并增加了促凋亡基因的表达（p <0.05）。顺铂单独使用可以增加 MDR 基因的表达。数据表明，EGFR 和顺铂分别通过细胞中的 MEKK 信号转导以及 EGFR/MEKK 通路驱动 EOC 细胞的化学耐药性。结论：我们的研究结果表明，EGFR 是化学耐药 EOC 的一个有吸引力的治疗靶点，可在转化肿瘤学中加以利用，厄洛替尼/顺铂联合治疗是一种潜在的抗癌方法，可以克服化学耐药性和抑制 EOC 细胞的增殖。DOI：10.29252 / ibj.24.6。365 关键词：顺铂、表皮生长因子受体、卵巢癌
头和颈癌患者中顺铂的暴露效应关系的机器学习探索
摘要：背景：顺铂是治疗头颈癌的关键药物，个性化剂量应有助于保存最佳的毒性 - 耐耐性比。方法：我们分析了80例头颈癌的成年患者的暴露效应关系，并用标准的基于顺铂的治疗方案治疗，该治疗方案为三小时输注。使用贝叶斯方法鉴定出顺铂的个体药代动力学（PK）参数。肾脏毒性和耳毒性被认为是典型的顺铂相关毒性。效率。测试了多达9种不同的机器学习算法，以解读与顺铂的暴露效应关系。结果：广义线性模型是最佳算法，精度为0.71，召回0.55，精度为0.75。在暴露的各种指标中（即最大浓度（CMAX），面积曲线（AUC），低谷水平），CMAX，包括2.4至4.1 µ g/ml的范围，是最好的范围。在比较了20名新患者中的导致的，模型的剂量与标准剂量时，我们的策略将导致患者的剂量减少，这些患者最终证明患有严重毒性，同时增加进行性疾病患者的剂量。结论：确定目标CMAX可以用作为三小时输注的顺铂为PK引导的精确剂量铺平道路。
CRISPR-Cas9 敲除筛选确定 DNA 损伤反应途径和 BTK 对弥漫大 B 细胞淋巴瘤顺铂反应至关重要
简单总结：弥漫大 B 细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤类型。尽管接受了初始治疗，但多达 40% 的患者未能治愈，需要二线治疗。对于那些经历晚期复发或无法获得 CAR-T 细胞疗法的患者，以铂类为基础的化疗后进行干细胞移植仍然是标准治疗方法。在这项研究中，我们使用全基因组 CRISPR/Cas9 筛选和单基因敲除实验来识别与对铂类药物的反应相关的基因。我们提供了与 DLBCL 对顺铂的反应有关的基因的综合列表。我们的功能实验强调了 DNA 损伤反应基因 XPA 和 ERCC6 以及 BTK 在对铂类药物的反应中的关键作用。此外，我们还表明，抑制较低浓度的 BTK 会使 DLBCL 细胞对铂类药物敏感。
JNK 抑制在诱导肺癌细胞死亡中的作用和疗效取决于顺铂的浓度
摘要：毒性和耐药性的产生是癌症治疗的主要挑战。顺铂是最广泛使用的化疗抗癌药物之一，其最佳剂量目前备受争议。此外，其作用的剂量依赖性分子机制尚不清楚。为了评估蛋白激酶 JNK（cJun N 端激酶）信号在肺癌治疗中的作用，我们将小分子 JNK 抑制剂与顺铂相结合。我们的研究以野生型 p53（肿瘤抑制转录因子 TP53）和突变的 RAS 携带肺腺癌细胞系 A549 为模型。在这里，我们展示了顺铂浓度依赖性的 JNK 在杀死癌细胞方面的相反作用：低顺铂浓度下具有细胞保护作用，高浓度下具有促进细胞凋亡（或中性）作用。结果表明，促存活蛋白激酶 AKT 和 TP53 的激活具有时间和剂量依赖性，在暴露于不同（低和高）顺铂浓度的细胞中具有相似的激活动力学。AKT 的选择性抑制和 TP53 的激活（表达和磷酸化）导致细胞存活率降低，表明它们参与了顺铂诱导的细胞死亡调节。在与 JNK 抑制剂 SP600125 共同处理后，顺铂处理的 A549 细胞中 TP53 和 AKT 的激活水平与它们在调节细胞死亡中的作用相关。TP53 和 AKT 被认为是介导暴露于不同浓度顺铂的 A549 细胞中 JNK 抑制结果的信号蛋白。我们的研究结果表明，应激激酶 JNK 抑制和低剂量顺铂的组合，再加上药物诱导信号的操纵，可以被视为某些肺癌的有前途的治疗策略。 ■ 引言 癌症治疗的选择是战胜这种疾病的一大挑战。已知治疗耐药性有多种原因和机制，其本质是肿瘤形成细胞的异质性，这主要由癌细胞的可塑性决定，而癌细胞的可塑性又受多种因素控制。除了基因突变外，在大多数情况下，细胞之间的非遗传差异是造成这种耐药性的原因。这些因素包括表观遗传变化、微环境条件、外在生长调节因子的存在以及细胞间相互作用，所有这些因素最终都会导致信号传导改变。可以说，改变细胞状态的各种外部影响，同时改变细胞内信号传导，也可以改变细胞对治疗的敏感性。技术的进步和对信号通路的理解导致了新靶点的发现，通过这些靶点可以改善治疗结果和患者依从性。与此同时，治疗方法也发生了变化，出现了一种新的趋势，即靶向治疗，与化疗相比，靶向治疗是一种副作用最小的更好治疗策略。与化疗不同，靶向治疗会影响肿瘤细胞，通常对健康细胞的毒性较小。靶向治疗精确瞄准在肿瘤中发生改变的特定分子靶点。
CDK抑制剂dinaciclib改善了非膜质睾丸癌的顺铂反应：一项临床前研究
1分子与翻译医学系的药理学部分，布雷西亚大学，意大利布雷斯西亚25123； elisa.rossini@unibs.it（E.R. ）; andrea.abate@unibs.it（a.a.）; s.zini004@unibs.it（s.z。 ）; giovanni.ribaudo@unibs.it（G.R. ）; Alessandra.gianoncelli@unibs.it（A.G.）; sandra.sigala@unibs.it（S.S.）2生物统计学和生物信息学单位，布雷西亚大学分子与转化医学系，意大利25123布雷西亚； stefano.calza@unibs.it 3肿瘤学部门，医学和外科专科，放射科学和公共卫生，布雷斯西亚大学，助理Spedali Civeri di Brescia，25123年，意大利布雷斯西亚； franzval@yahoo.it（F.V. ）; alfredo.berruti@gmail.com（A.B。） 4泌尿外科，医学和外科专科，放射科学和公共卫生，布雷西亚大学助理Spedali Civiledi di Brescia，意大利25123 Brescia； nazareno.suardi@unibs.it（N.R.S. ）; giuseppe.mirabella@unibs.it（g.m。） *信函：mariangela.tamburello@unibs.it1分子与翻译医学系的药理学部分，布雷西亚大学，意大利布雷斯西亚25123； elisa.rossini@unibs.it（E.R.）; andrea.abate@unibs.it（a.a.）; s.zini004@unibs.it（s.z。）; giovanni.ribaudo@unibs.it（G.R.）; Alessandra.gianoncelli@unibs.it（A.G.）; sandra.sigala@unibs.it（S.S.）2生物统计学和生物信息学单位，布雷西亚大学分子与转化医学系，意大利25123布雷西亚； stefano.calza@unibs.it 3肿瘤学部门，医学和外科专科，放射科学和公共卫生，布雷斯西亚大学，助理Spedali Civeri di Brescia，25123年，意大利布雷斯西亚； franzval@yahoo.it（F.V.）; alfredo.berruti@gmail.com（A.B。）4泌尿外科，医学和外科专科，放射科学和公共卫生，布雷西亚大学助理Spedali Civiledi di Brescia，意大利25123 Brescia； nazareno.suardi@unibs.it（N.R.S.）; giuseppe.mirabella@unibs.it（g.m。）*信函：mariangela.tamburello@unibs.it
髓样细胞白血病1小分子抑制剂S63845在三阴性乳腺癌中与顺铂协同
摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵略性癌症，缺乏通常用于治疗的特定分子靶标。TNBC对广谱化疗的难治率仍然很高；但是，新开发的治疗方法与当前护理标准的结合产生了有希望的抗肿瘤作用。TNBC采用的一种机制避免细胞死亡，是抗凋亡蛋白髓样细胞白血病1（MCL1）的表达增加。多项研究表明，增加的MCL1表达能够抵抗铂基化疗。除了抑制细胞凋亡外，我们最近证明了MCL1还结合并负面调节TP73的转录活性。TP73上调是顺铂诱导的DNA损伤反应的关键驱动力，最终是细胞死亡。因此，我们试图确定MCL1靶向抑制剂与顺铂的共同给药是否可以在TNBC中产生协同反应。这项研究表明，MCL1抑制剂S63845与顺铂结合通过诱导凋亡来协同作用，同时也降低了TNBC细胞系中的增殖。在TNBC中使用顺铂合并的MCL1抑制剂有效地启动了TAP73抗肿瘤对细胞周期停滞和凋亡的影响。该观察结果提供了一个可以利用的分子证明，以识别敏感的TNBC。
威他龙内酯三乙酸酯与顺铂联合治疗可通过靶向头颈部鳞状细胞癌的翻译起始、迁移和上皮-间质转化来诱导细胞凋亡
摘要：头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的治疗方案通常包括顺铂和放射疗法，但受到毒性的限制。我们已经确定从长叶酸浆中天然提取的三乙酸三乙酸酯 (WGA-TA) 是靶向 HNSCC 的先导化合物。我们假设将 WGA-TA 与顺铂结合使用可以降低顺铂的剂量，并降低其毒性。用 WGA-TA 和顺铂处理 HNSCC 细胞系。用药物治疗后，通过 MTS 测定确定细胞活力。使用 CompuSyn 计算组合指数。通过蛋白质印迹法测量了涉及靶向翻译起始复合物、上皮-间质转化 (EMT) 和细胞凋亡的蛋白质的表达。使用 Boyden-chamber 测定法测量侵袭和迁移。单独用 WGA-TA 或顺铂处理 MDA-1986 和 UMSCC-22B 细胞系 72 小时，导致细胞活力呈剂量依赖性下降。顺铂与 WGA-TA 联合使用，从 1.25 µ M 顺铂开始，导致显著的协同细胞死亡。与 WGA-TA 联合治疗可降低顺铂剂量，同时保持翻译起始复合蛋白的下调、细胞凋亡的诱导以及迁移、侵袭和 EMT 转变的阻断。这些结果表明，将低浓度的顺铂与 WGA-TA 联合使用可为 HNSCC 提供更安全、更有效的治疗选择，值得进行转化验证。
EZH2 抑制剂与顺铂联合抗癌疗法：临床前研究概述
简单总结：顺铂是一种广泛用于治疗不同类型癌症的化疗药物。然而，顺铂具有高毒性，使用顺铂通常会导致耐药性。因此，人们探索包括顺铂在内的联合疗法，以缓解使用顺铂引起的问题。EZH2 是一种表观遗传调节剂，在许多癌症类型中表达和活性增加，一般会促进癌症的生长和扩散。在过去十年中，许多 EZH2 抑制剂被引入并因其抗癌特性而受到研究。在这篇综述论文中，我们探讨了分析 EZH2 抑制剂和顺铂在不同肿瘤类型中的联合作用的工作。我们发现 EZH2 抑制剂和顺铂的联合治疗可能对治疗肺癌、卵巢癌和乳腺癌有益。然而，根据已发表的数据，在睾丸生殖细胞肿瘤中，这种组合可能具有拮抗作用。
褪黑素增强骨肉瘤细胞对化疗药物顺铂的敏感性
化疗是骨肉瘤 (OS) 的常见治疗方法之一，但副作用多，而且在某些情况下由于化疗耐药性而疗效低下，因此研究骨肉瘤的新疗法至关重要。在这方面，我们将褪黑素与顺铂联合使用，并评估它们对 MG63 OS 细胞的影响。由于褪黑素具有抗癌特性，我们假设其与顺铂的联合使用可以提高顺铂的疗效。首先，使用 MTT 试验评估顺铂对 MG63 细胞的细胞活力和细胞毒性，结果表明褪黑素与顺铂联合使用可增加 MG63 细胞对顺铂的敏感性。此外，qRT-PCR结果显示顺铂和褪黑素联合作用后，MG63细胞中miR-181及P53、CYLD、CBX7和BCL2基因表达发生改变，P53、CYLD和CBX7表达增加，BCL2和miR-181b表达明显降低。此外，Annexin V/FITC比色法数据分析显示，顺铂和褪黑素联合作用后，MG63骨肉瘤细胞株的凋亡率明显升高。因此，我们的研究结果表明褪黑素联合顺铂可以增强顺铂对骨肉瘤细胞的治疗效果，本研究为骨肉瘤的治疗提供了一种新的思路。