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在Cockayne综合征细胞中有选择地损害了DNA损伤的RNAPII的间隙
在DNA病变处的拉长RNA聚合酶II（RNAPII）启动转录耦合修复（TCR），涉及特定TCR因子的一致作用，然后是下游核苷酸切除修复步骤。明确地说，仅CSA或CSB基因中的先天性缺陷引起神经退行性疾病Cockayne综合征，尽管在TCR中同样重要，但它并未与其他TCR基因观察到。缺乏这种差异的解释。在这项研究中，我们开发了一种测定法，以跟踪紫外线诱导的DNA病变部位伸长RNAPII的命运。在TCR基因敲除细胞的同源性集合中采用这种方法表明，与其他TCR基因的基因敲除相比，CSA或CSB中细胞中有缺陷的RNAPII清除缺陷。我们的发现提供了证据表明，RNAPII处理的不足和响应DNA损伤的长期转录停滞，而不是DNA修复，这可能是Cockayne综合征神经退行性表型的基础。
Cockayne综合征患者IPSC衍生的脑类型
已经对CSB的所有这些特征进行了研究，主要采用了各种CS，中国仓鼠卵巢和小鼠模型衍生的原代细胞的患者的皮肤纤维细胞。单型细胞系通常非常适合初始基因功能分析和结构 - 功能关系研究，但无法完全说明多功能蛋白（例如具有多系统表现的CSB）的影响。在1997年，描述了CS的第一个小鼠模型[17]，从而可以研究受影响组织和整个生物体研究的原代细胞。从那时起，已经建立了所有CS相关基因，CSB，CSA，XPB，XPD和XPG的小鼠模型[18-22]。CS小鼠模型（XPG除外）通常发挥轻度的CS表型，其体重，紫外线敏感性，轻度神经退行性变化以及皮肤肿瘤发生的令人惊讶的增加，在CS的人类患者中找不到症结。对于严重CS的建模，CSA-或CSB-有效的小鼠可以与缺少TC-NER机械基因的小鼠交叉，例如XPA或XPC [19,23]。
Cockayne综合征患者IPSC衍生的脑器官和神经球显示与脑发育和代谢相关的生物学过程的早期转录失调
摘要Cockayne综合征是一种罕见的遗传性常染色体隐性疾病，其特征是不同的神经系统痛苦。但是，对于CS患者的大脑发育知之甚少。，我们利用Cockayne综合征B蛋白（CSB）产生了神经球和脑类器官，缺乏诱导的多能干细胞，这些干细胞来自两名患者，这些干细胞来自两名患者，具有不同严重性的CS和健康对照。使用RNA-SEQ和生物信息学分析探索了两个发育时间点的转录组，以鉴定两名CS患者常见的生物学失调，与对照相比。CSB缺陷型神经球显示了VEGFA-VEGFR2信号通路，囊泡介导的运输和头部发育的上调。CSB缺陷式脑器官表现出脑发育，神经元投射发育和突触信号的下调。我们进一步确定了对两个时间点共有的类固醇生物合成的上调，特别是胆固醇生物合成分支的上调。我们的结果提供了对CS患者神经发育失调的见解，并加强了CS的理论，即CS不仅是神经退行性的，而且是神经发育障碍。