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Cullin环泛素连接酶在心脏发育中的新作用
摘要：心脏发育是一个时空调节的过程，从胚胎阶段延伸到产后阶段。这种高度精心策划的过程的破坏会导致先天性心脏病或使心脏疾病或心脏衰竭使心脏易受。因此，对控制心脏发育的分子机制有深入的了解，对开发各种心脏疾病的创新疗法具有很大的希望。尽管已经取得了心脏发育的新型转录和表观遗传调节剂的重大进展，但探索影响这一过程的翻译后机制却滞后。culling环E3泛素连接酶（CRLS）是最大的泛素连接酶家族，控制约20％的细胞内蛋白的泛素化和降解。新兴证据发现了CRL在调节广泛的细胞，生理和病理过程中的关键作用。在这篇综述中，我们总结了有关CRL对心脏形态发生和成熟的多功能调节的最新发现，并呈现未来的观点，以促进我们对CRLS如何管理心脏发育过程的全面理解。
LZTR1 功能丧失突变体的跨物种分析……
摘要 RAS GTPases 是高度保守的蛋白质，参与有丝分裂原信号的调节。我们之前描述了一种由底物衔接蛋白 LZTR1 形成的新型 Cullin 3 RING E3 泛素连接酶复合物，该复合物结合、泛素化并促进 RAS GTPase RIT1 的蛋白酶体降解。此外，其他人还描述了这种复合物还负责经典 RAS GTPases 的泛素化。在这里，我们分析了果蝇和小鼠中 Lztr1 功能丧失突变体的表型，并证明了它们对 RIT1 直系同源物的生化偏好。此外，我们表明 Lztr1 在小鼠中是单倍体充足的，并且可以通过删除 Rit1 来挽救纯合无效等位基因的胚胎致死性。总体而言，我们的结果表明，在模型生物中，RIT1 直系同源物是 LZTR1 的首选底物。
蛋白质Neddylation——一种用于中枢神经系统疾病靶向治疗的蛋白质翻译后修饰新策略
Neddylation 是一类将泛素样蛋白 NEDD8 与底物蛋白连接在一起的蛋白质翻译后修饰，可参与多种重要的细胞过程并产生多种生物学效应。目前，Neddylation 底物研究最为深入的是 Cullin 蛋白家族，它是 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物的核心亚基，通过促进多种关键调控蛋白的泛素化和随后的降解来控制许多重要的生物学过程。中枢神经系统中蛋白质 Neddylation 的正常或异常过程可导致一系列正常功能的发生和疾病的发展，从而提供一种有吸引力、合理且有效的靶向治疗策略。因此，本研究对中枢神经系统中的 Neddylation 现象进行综述，并总结相应的底物，最后详细描述了 Neddylation 与中枢神经系统疾病的关系以及可能通过调控 Neddylation 来治疗相关疾病的治疗方法。
患者案例讨论与Celmods治疗Paul ...
BMSC，骨髓间充质干细胞； Celmod，Cereblon E3连接酶调节药物； CRBN，Cereblon； CRL4，Cullin 4环泛素连接酶； Cul4，基于Cullin-Ring的E3泛素 - 蛋白连接酶； DDB1，损伤特异性DNA结合蛋白1； Dex，地塞米松； IFN，干扰素； il，白介素； IMID，免疫调节药物； NCAM，神经细胞粘附分子； NK，自然杀手； ROC1，Cullins 1的调节剂； TCR，T细胞受体； TGF，转化生长因子； UB，泛素； VCAM，血管细胞粘附分子； VEGF，血管内皮生长因子。1。Lonial S等。柳叶刀血肿。2022; 9（11）：E822-E832; 2。Richardson PG等。 n Engl J Med。 2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。 的数字来自：（左）Sato T等。 前细胞开发生物。 2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。 前疫苗。 2021; 12：632399。 2Richardson PG等。n Engl J Med。2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。的数字来自：（左）Sato T等。前细胞开发生物。2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。前疫苗。2021; 12：632399。2
补充材料心血管METTL3缺乏症...
基因id名称ENSMUSG0000000018796酰基-COA合成型长链家族成员1（ACSL1）ENSMUSG0000000000209994 PININ（PNN）ENSMUSG000000000026987溴模块附近的溴模域，与锌指域相邻，2B（BAZ2B）ENSMUSMUSG00310101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010010染色体（USP9X）ENSMUSG0000000026207 SPEG COMPLEX基因座（SPEG）ENSMUSG00000000000039197腺苷激酶（ADK）Ensmusg0000000098812 MicroRNA 7578（miR7578） Ensmusg0000000031871 cadherin 5（CDH5）Ensmusg0000000033365 Importin 13（IPO13）Ensmusg000000000020464 polyribonucleotide核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸转移剂1（PNPT1） Ensmusg0000000037058聚腺苷结合蛋白相互作用蛋白2（PAIP2）Ensmusg00000000000042719 N（Alpha） - 乙基转移酶25，NATB辅助亚基（NaA25） ENSMUSG0000000022214 DDB1和CUL4相关因子11（DCAF11）Ensmusg0000000000000014426有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶激酶激酶4（MAP3K4）ENSMUSG000000000028626，IX型，Alpha 2pp collpha 2ppe（Col9aa2） （KLF6）ENSMUSG00000052798核孔蛋白107（NUP107）ENSMUSG000000000031446 CULLIN 4A（CUL4A）ENSMUSG0000000026926肽酶（线粒体处理 ENSMUSG00000072612 predicted gene 10382 (Gm10382) ENSMUSG00000045868 GTPase, very large interferon inducible 1 (Gvin1) ENSMUSG00000031715 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of
PD-1/PD-L1在癌症免疫疗法中的泛素化/去泛素化修饰的新兴作用 血清三甲胺氧化胺水平升高，作为糖尿病肾脏疾病的潜在生物标志物 引用Antunes MSM，Sugiyama FHC，Gravina HD，Castro RC，Mercado FJR，Lima JO，Fontanari C和Frantz FG（2023）Covid-19灭活和非Replica
缩写：b -trcp，β-transducin重复蛋白； CBL-B，Casitas B淋巴瘤B； C-CBL，Casitas B谱系淋巴瘤； COP1，组成性的光型1; CSN5，组成型光形态发生9信号体5; DCUN1D1，有缺陷的Cullin Neddylation 1含域1;配音，去泛素化酶； FBXO38，仅F-box蛋白38; FBXW7，F-box，具有7个串联WD40重复； HRD1，HMG-COA还原酶降解蛋白1; KLHL22，Kelch喜欢家庭成员22； OTUB1，含有OTU结构域的泛素醛蛋白1； PD-1，编程死亡-1； PD-L1，编程死亡-1配体； PTM，翻译后修改； RBX1，环盒蛋白1；汤匙，斑点型poz蛋白； Stub1，stip1同源性和含有蛋白质1的u-box E； UPS，泛素蛋白酶体系统； USP7，泛素特异性蛋白酶7; USP9X，泛素特异性肽酶9，X连接； USP22，泛素特异性蛋白酶22。*通讯作者。1 Xinsi Road，Xi'an，Shaanxi 710038，中国。**通讯作者。中国北京100853的海德安，豪德路28号。***通讯作者。1 Xinsi Road，Xi'an，Shaanxi 710038，中国。电子邮件地址：hanjing.cn@163.com（J。Han），huyi301zlxb@sina.com（y. hu），yanxiaolong@fmmu.edu.edu.cn（X。yan）。在重庆医科大学的责任下进行同伴审查。1这些作者为这项工作做出了同样的贡献。
SUMO1的泛素化和小分子降解器的降解扩展了小鼠的存活率
发现了激活泛素连接酶介导的泛素化和在癌细胞中靶向癌蛋白的泛素化和降解的小分子降解者一直是一种难以捉摸的治疗策略。在这里，我们报告了基于NCI药物的化合物库的基于癌细胞的药物筛选，该筛选能够鉴定与泛素蛋白相关的小子相关修饰剂1（SUMO1）的小分子降解器（SUMO1）。命中化合物CPD1的类似物的结构活性关系研究导致识别具有改善性能和体外和体内抗癌效力的铅化合物HB007。基因组尺度CRISPR-CAS9敲除屏幕确定了Cullin 1（Cul1）E3泛素连接酶的底物受体F-box蛋白42（FBXO42），这是HB007活性所需的。使用HB007下拉蛋白质组学测定法，我们将HB007的结合蛋白作为细胞质激活/增殖相关蛋白1（caprin1）。Biolayer干涉法和复合竞争性免疫印迹测定法证实了HB007与Caprin1的结合的选择性。与caprin1结合时，HB007诱导caprin1与FBXO42的相互作用。fbxo42然后将SUMO1募集到Caprin1-Cul1-FBXO42泛素连接酶复合物，其中SUMO1在几个人类癌细胞中泛素化。HB007在植入小鼠中的患者肿瘤衍生异种移植物中有选择性降解SUMO1。全身施用HB007抑制了小鼠中患者衍生的大脑，乳腺癌，结肠和肺癌的进展，并增加动物的存活率。这种基于癌细胞的筛查方法使发现了SUMO1的小分子降解器，并且可能有助于识别其他小分子降解剂的其他小分子降解器。
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
后期的海报演示（截至9/20/23）
PR001肿瘤内B细胞对于三级淋巴结构的抗肿瘤免疫反应至关重要：STING和LTβR激活对胰腺癌的影响。麦克斯韦·杜亚（Maxwell Duah）。约翰·霍普金斯医学院约翰·霍普金斯所有儿童医院，美国佛罗里达州圣彼得堡。PR002 T细胞参与者治疗会影响肿瘤微环境中T细胞的空间分布和表型。Billy Tomaszewski。Genentech，美国加利福尼亚州南旧金山。pr003腺苷信号通路中的馈送前回路驱动髓样介导的前列腺癌中免疫检查点抑制的抗性。Aram Lyu。 美国华盛顿州西雅图市的弗雷德·哈钦森癌症中心。 PR004癌细胞固有的SSBP4通过促进胆固醇生物合成来使肿瘤免疫逃避。 peiqi ou。 Amgen Inc.，美国加利福尼亚州南旧金山。 PR005在直肠癌中对抗腺苷（ADO），以改善对免疫检查点封锁的反应：一项试验，以测试PD1（AB122）和ADO双受体（AB928）拮抗剂在短期RT后进行化学疗法的拮抗剂。 oncouse golden。 Weill Cornell Medicine，纽约，纽约，美国。 PR006在SWOG S1512中用单药抗PD-1治疗的去毒性黑色素瘤患者中黑色素瘤特异性的高生存率。 Kari Kendra。 俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。 PR007从临床样品中分离出的异型CD8 T细胞簇是不同的，并且富含抗肿瘤活性。 Daniel Peeper。 Maya Arce。Aram Lyu。美国华盛顿州西雅图市的弗雷德·哈钦森癌症中心。PR004癌细胞固有的SSBP4通过促进胆固醇生物合成来使肿瘤免疫逃避。peiqi ou。Amgen Inc.，美国加利福尼亚州南旧金山。 PR005在直肠癌中对抗腺苷（ADO），以改善对免疫检查点封锁的反应：一项试验，以测试PD1（AB122）和ADO双受体（AB928）拮抗剂在短期RT后进行化学疗法的拮抗剂。 oncouse golden。 Weill Cornell Medicine，纽约，纽约，美国。 PR006在SWOG S1512中用单药抗PD-1治疗的去毒性黑色素瘤患者中黑色素瘤特异性的高生存率。 Kari Kendra。 俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。 PR007从临床样品中分离出的异型CD8 T细胞簇是不同的，并且富含抗肿瘤活性。 Daniel Peeper。 Maya Arce。Amgen Inc.，美国加利福尼亚州南旧金山。PR005在直肠癌中对抗腺苷（ADO），以改善对免疫检查点封锁的反应：一项试验，以测试PD1（AB122）和ADO双受体（AB928）拮抗剂在短期RT后进行化学疗法的拮抗剂。oncouse golden。Weill Cornell Medicine，纽约，纽约，美国。 PR006在SWOG S1512中用单药抗PD-1治疗的去毒性黑色素瘤患者中黑色素瘤特异性的高生存率。 Kari Kendra。 俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。 PR007从临床样品中分离出的异型CD8 T细胞簇是不同的，并且富含抗肿瘤活性。 Daniel Peeper。 Maya Arce。Weill Cornell Medicine，纽约，纽约，美国。PR006在SWOG S1512中用单药抗PD-1治疗的去毒性黑色素瘤患者中黑色素瘤特异性的高生存率。Kari Kendra。 俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。 PR007从临床样品中分离出的异型CD8 T细胞簇是不同的，并且富含抗肿瘤活性。 Daniel Peeper。 Maya Arce。Kari Kendra。俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心，俄亥俄州哥伦布，美国。PR007从临床样品中分离出的异型CD8 T细胞簇是不同的，并且富含抗肿瘤活性。Daniel Peeper。 Maya Arce。Daniel Peeper。Maya Arce。Maya Arce。荷兰癌症研究所，荷兰阿姆斯特丹。PR008 CD4+ T细胞静止和激活是通过对状态特定调节基因的集中控制来实现的。加利福尼亚州加利福尼亚大学加利福尼亚大学加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚大学加利福尼亚大学。PR009使用单个大规模过程作为收养细胞疗法或TCR发现的基础，对广泛的KRAS热点新抗原产生T细胞反应。vikram juneja。Biontech US，Inc，美国马萨诸塞州剑桥市。 PR010 CD8+ T细胞中全基因组CRISPR筛选鉴定Cullin环E3泛素连接酶复合物是长期效应子功能的负调节剂。 贾斯汀·萨科（Justin Saco）。 加利福尼亚大学，洛杉矶，加利福尼亚州洛杉矶，美国。 PR011免疫原性景观和突变nras“公共”新抗原的治疗靶向。 inaki etxeberria。 纪念斯隆·凯特林癌症中心，美国纽约，美国。Biontech US，Inc，美国马萨诸塞州剑桥市。PR010 CD8+ T细胞中全基因组CRISPR筛选鉴定Cullin环E3泛素连接酶复合物是长期效应子功能的负调节剂。贾斯汀·萨科（Justin Saco）。加利福尼亚大学，洛杉矶，加利福尼亚州洛杉矶，美国。PR011免疫原性景观和突变nras“公共”新抗原的治疗靶向。inaki etxeberria。纪念斯隆·凯特林癌症中心，美国纽约，美国。
引用Zhang Q，Wang H，Tian Y，Li J，Xin Y和Jiang X（2024）Mendelian随机分析，以研究口服和Oropha中的肠道微生物组
头颈癌是全球第六个最常见的癌症（Warnakulasuriya，2009年），口服和口咽癌是最常见的亚型。烟草和酒精消耗（Hashibe等，2009），人乳头瘤病毒（HPV）感染（Ang等，2010）和特定的性行为（Heck等，2010）已被认为是口腔和口腔和口腔咽部癌症癌症危险因素。最近，人们对癌症与微生物组之间的联系越来越多。特别是，在肠道微生物组中已经观察到癌症相关的生物标志物（Cullin等，2021）。肠道菌群是肠道中存在的细菌种类的集合。肠道微生物在肿瘤中的作用可以分为局部和远端角色（Matson等，2021）。除了特异性肠道微生物在局部致癌作用中具有的重要作用外，肠道微生物还可以改变宿主的整体免疫系统，从而导致癌症（Castellarin等，2012; Amieva and Peek，2016）。肠道微生物与肠上皮之间存在天然的解剖屏障，主要由分泌肠道粘液的杯状细胞组成（Kim和Ho，2010）和产生抗菌肽的细胞（Salzman等人（Salzman et al。，2007））。因此，肠道微生物与免疫系统之间的接触受到限制。但是，特定的微生物会影响肠道屏障的完整性。益生菌调节免疫系统是一种潜在的抗肿瘤策略（Vétizou等，2015）。当这种完整性被破坏时，癌的数量越来越多，通过受损的肠道障碍循环（Rajagopala等，2017）；此外，诱导了炎症或免疫抑制，在促进癌症中起间接作用（Yu and Schwabe，2017）。An example illustrating this distal role is that the gut microbiota can promote hepatocellular carcinoma and pancreatic cancer growth/progression/invasion and metastasis, which contain no known microbiome, by elevating cancer- promoting in fl ammatory microbial-associated molecular patterns such as lipopolysaccharides ( Dapito et al., 2012 ; Ochi et al., 2012 ).肠道微生物可以通过调节肠上皮屏障的原发性和继发性淋巴机构来调节免疫力，从而影响肿瘤微环境（Gopalakrishnan等，2018）。先前已经报道了肠道微生物与肠肿瘤敏感性之间的关联（Yachida等，2019）。肠道微生物群已被证明通过调节免疫细胞功能，影响炎症反应，调节免疫耐受性（Zhou等，2021）和产生代谢物（Zhang等，2019）。然而，肠道菌群与肠胃外肿瘤（尤其是口咽和口服癌症）之间的因果关系尚不清楚。Mendelian随机化（MR）是一种统计方法，用于根据工具变量（遗传变异）评估暴露与结果之间的因果关系，可以看作是随机对照试验（RCT）的自然类似物。因此，我们旨在研究肠道菌群是否与口服和与传统的黄金标准RCT相反，参与者根据其基因型分配，从而减少了反向因果关系和混杂因素（例如道德和社会经济因素）的影响。