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CID-078 是一种首创的口服细胞周期蛋白 A/B-RxL 抑制剂，可在乳腺癌患者异种移植模型中引发抗肿瘤活性
图 6. 在 PDX098 乳腺癌模型中，CID-078 治疗后观察到的肿瘤反应生物标志物调节。用 CID-078 治疗的 PDX098 肿瘤的代表性免疫荧光 (IF) 图像和 IF 结果的量化显示，与使用载体治疗相比，pSeparase (S1126)（青色）（A）和（B）以及 pATM (S1981)（橙色）（C）和（D）的平均荧光强度 (MFI) 显著增加。使用 HaLo 量化 MFI 并归一化为载体治疗的对照。通过 Welch 的双样本 t 检验确定统计显着性。
UC旧金山先前出版的作品
终生的海马神经发生由驻留在齿状回（DG）的亚细胞区域的多能成人神经干细胞（ANSC）池维持。指导NSC从发育状态到成人国家的过渡的机制尚不清楚。我们通过使用基于Nestin的报告基因小鼠在Cyclin d2中表明ANSC池是通过Cyclin D2依赖性增殖在生命的第一周中建立的。不存在细胞周期蛋白D2不会影响齿状回的正常发育，直到出生，但可以防止产后形成径向神经胶质样的ANSC。此外，逆转录病毒命运映射显示，ANSC是在出生后不久位于齿状回的前体的现场出生的。综上所述，我们的数据确定了至关重要的时间窗口和前体划分的空间位置，该划分产生了ANSC的持续人群，并证明了Cyclin D2在此过程中的核心作用。
Cyclin依赖性激酶抑制剂黄酮醇在C-MYC过表达的食管癌
C-MYC表达升高的肿瘤通常表现出高度侵袭性的表型，并且C-MYC扩增已被证明在食管癌中很常见。 新兴数据表明，C-MYC途径激活与细胞周期信号涉及的小分子抑制之间的合成致命相互作用可以在治疗上利用以优先杀死肿瘤细胞。 因此，我们研究了利用升高的C-MYC表达是否有效地用CDK抑制剂伏替迪醇治疗食管癌。 我们发现在人食管癌细胞系和组织中经常过表达C-Myc。 c-myc的过表达与加速的食管癌皮下异种移植肿瘤的生长相关。 与CDK抑制avopiridol相比，与C-MYC表达较低的食道癌细胞相比，发现CDK抑制avopiridol的食管癌细胞优先对诱导凋亡的凋亡更敏感。 此外，我们观察到，单独或与化学治疗剂纳米粒子结合的紫杉醇（NPT）或与靶向剂BMS-754807显着抑制的食管癌细胞的扩散和亚甲基氧化型的生长增强的均为抗化性抗体剂，或与靶向剂BMS-754807显着抑制的相当抑制作用，同时与靶向剂显着抑制。 这些结果表明，具有C-MYC表达升高的攻击性食管癌细胞对CDK抑制剂a伏迪酚敏感，并且单独或合并a伏替迪酚可能是C-MYC过表达食管癌的潜在疗法。肿瘤通常表现出高度侵袭性的表型，并且C-MYC扩增已被证明在食管癌中很常见。新兴数据表明，C-MYC途径激活与细胞周期信号涉及的小分子抑制之间的合成致命相互作用可以在治疗上利用以优先杀死肿瘤细胞。因此，我们研究了利用升高的C-MYC表达是否有效地用CDK抑制剂伏替迪醇治疗食管癌。我们发现在人食管癌细胞系和组织中经常过表达C-Myc。c-myc的过表达与加速的食管癌皮下异种移植肿瘤的生长相关。食管癌细胞优先对诱导凋亡的凋亡更敏感。此外，我们观察到，单独或与化学治疗剂纳米粒子结合的紫杉醇（NPT）或与靶向剂BMS-754807显着抑制的食管癌细胞的扩散和亚甲基氧化型的生长增强的均为抗化性抗体剂，或与靶向剂BMS-754807显着抑制的相当抑制作用，同时与靶向剂显着抑制。这些结果表明，具有C-MYC表达升高的攻击性食管癌细胞对CDK抑制剂a伏迪酚敏感，并且单独或合并a伏替迪酚可能是C-MYC过表达食管癌的潜在疗法。
在1B期偶然剂量升级研究中，Cyclin E1表达和临床结局的相关性（Zn-C3）（Zn-C3），A WEE1抑制剂，合并
缩写：5：2，5天的治疗，然后是2天治疗； A，苯二替伯； AUC，时间集中曲线下的区域； CRM，连续的重新评估模型； DOR，响应持续时间； ECOG，东部合作肿瘤学小组； G，吉西他滨； MTD，最大耐受剂量； ORR，客观响应率； PFS，无进展的生存； PLD，叶珠脂体阿霉素； PROC，抗铂的卵巢癌；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，推荐第2阶段剂量。
靶向 CDK4/Cyclin D 界面的钉合肽与 Abemaciclib 联合使用可抑制 KRAS 突变肺癌生长
CDK4/细胞周期蛋白 D 激酶是开发抗癌疗法的一个有吸引力的药理学靶点，特别是对于 KRAS 突变的肺癌患者，这些患者预后不良，目前尚无可用的靶向疗法。尽管已经开发出几种 ATP 竞争性 CDK4 抑制剂用于抗癌治疗，但它们的特异性和有效性有限。方法：作为 ATP 竞争性抑制剂的替代品，我们设计了一种钉合肽来靶向 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间的主要界面，并表征了其物理化学性质和与细胞周期蛋白 D1 结合的亲和力。结果：我们证实了肺癌患者的 CDK4/细胞周期蛋白 D 水平与 KRAS 突变之间存在正相关性。钉合肽能迅速有效地进入细胞，抑制肺癌细胞中的 CDK4 激酶活性和增殖。小鼠肺内给药可使其在原位肺肿瘤中保留，并与 Abemaciclib 联合使用时完全抑制其生长。结论：针对 CDK4 和细胞周期蛋白 D 之间主要界面的钉合肽为肺癌患者提供了有希望的治疗前景。
Nrf 2 抑制剂的多个靶点；葫芦巴碱通过 caspase-executer 凋亡、cGMP 和细胞周期蛋白 D1 和 Bcl2 的限制对抗氨基甲酸酯诱发的肺癌
摘要。– 目的：在其他类型的癌性病变中，肺癌是导致死亡的主要原因之一。葫芦巴碱是一种植物碱，是咖啡中的重要成分，并且已显示出对多种疾病的健康益处。本研究旨在探讨葫芦巴碱在肺癌中的潜在治疗作用。材料与方法：75 只 BALB/C 小鼠被分成 5 组，并按以下方式治疗 150 天：(1) 正常对照组；(2) 最后 30 天每天仅使用葫芦巴碱 (50 mg/kg/ PO)；(3) 第 1 天和第 60 天使用乌拉坦 (1.5 g/kg Bw/ip)；(4) 最后 30 天使用乌拉坦和卡铂 (15 mg/kg ip)；(5) 最后 30 天使用乌拉坦和葫芦巴碱。测量肿瘤大小，同时收集血液和肺进行生化、蛋白质印迹分析和组织学检查。
在人类癌症中靶向过表达的细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）：kamalachalcone A在硅docking研究中作为CDK1激酶的潜在抑制剂出现为潜在的抑制剂
受体分子的位点，然后生成对接参数文件（DPF）。这些文件用作网格映射和对接的输入文件。使用受体和配体的PDB文件用于生成PDBQT文件，以使用AutoDdock Tools 1.5.7执行对接研究。对每个配体进行了独立的运行，每个表观构象体以随机顺序对接到CDK1激酶的结合袋中。在扩展坞研究中，分配了遗传算法和lamarckian通用算法进行配体构象搜索。分析了从每个对接受体配体配合物的Autodock4对数文件（DLG）获得的数据[26]。随后，使用Ligplot+ V.4.5.3软件来计算结合位点中配体和CDK1激酶之间疏水和氢键的数量。通过Ligplot + 4.5.3软件鉴定了结合位点中存在的氨基酸的类型和数量[27]。
DNA模拟的空间控制的蛋白水解靶向Cyclind1-CDK4/6复合蛋白降解的嵌合体
图2。距离和方向依赖性的选择性和Cyclin D1-CDK4/6复合物的降解。（a）DTAC距离库的示意图。（b）Western印迹（WB）分析显示，在用指定的DTAC变体以指定浓度处理的U-251细胞中细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解14小时。结果代表了三个独立实验。（c）与距离依赖性DTAC治疗后对照组相比，相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。（d）DTAC方向库的示意图。（e）WB分析显示，在指定浓度的U-251细胞中，用指定的方向变体（DTAC-V5至DTAC-V9）处理的U-251细胞中的细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解，持续14小时。结果代表了三个独立实验。（f）与对照组相比，用方向依赖性DTAC进行对照组进行了相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。
科学期刊
泛素化是通过电离辐射（IR）诱导的DNA双链断裂（DSB）的正确修复所需的至关重要的翻译后修饰。dsbs主要通过同源重组（HR）修复，并且在不存在的情况下非同源末端连接（NHEJ）。此外，微型学介导的终端连接（MMEJ）和单链退火（SSA）提供了备份DSBS修复途径。然而，控制其使用的机制仍然知之甚少。通过在IR之后使用泛素系统的高分辨率CRISPR筛选，我们会系统地揭示细胞存活所需的基因，并阐明E3泛素连接酶SCF Cyclin F在依赖细胞周期依赖性DSB修复中的关键作用。我们表明，SCF细胞周期蛋白介导的EXO1降解可防止有丝分裂中的DNA末端切除，从而允许MMEJ发生。此外，我们确定了一个保守的细胞周期蛋白识别基序，与其他细胞周期蛋白所使用的基序不同，对细胞周期蛋白的特异性具有广泛的影响。
