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发现了一种新型三氟甲基重氮嗪抑制剂...
摘要：SARS -COV -2 M PRO是一种类似胰蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶，在SARS -COV -2的复制和感染中起着相关的作用，SARS -COV -2是冠状病毒，负责COVID -19。M PRO的结合位点的特征是存在催化Cys145，该催化Cys145具有酶的水解活性。因此，迄今为止已提出了几种m pro抑制剂，以与1900型大流行作斗争。在我们的工作中，我们设计，合成和生物学评估了MPD112，这是一种新型的SARS -COV -2 M Pro的抑制剂，该抑制剂携带三氟甲基重氮蛋白部分。MPD112。此外，对PL Pro的抑制测定表明缺乏抑制作用，从而确保了M Pro的化合物的选择性。此外，在酶的结合位点停靠了靶化合物MPD112，以预测硅中已建立的分子间相互作用。mPD112，以评估其对人类细胞活力的影响，表现出良好的耐受性，证明了三氟甲基重任氮杂氨酸部分在SARS -COV -COV -COV -COV -2 M PRONINES的设计和开发中的生物学相容性和活性。
使用可靠的主成分分析（ROBPCA）算法基于MRI图像的分析，研究文章的脑肿瘤聚类
亲爱的编辑，迄今为止，已经评估了许多临床批准的药物治疗2019年冠状病毒病的潜力（Covid-19），例如lopinavir/ritonavir，hydroxychoroquine，cobicistat和darunavir。这些药物中的一些已被证明是有效的体外；但是，临床试验表明，这些化合物都没有导致症状或住院时间的显着改善。因此，从定义的目标开始识别候选药物是必不可少的，更可靠的。严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）主要蛋白酶M Pro（也称为3Cl蛋白酶）是冠状病毒中最典型的药物靶标之一。在当前的研究，基于SARS-COV-2 M Pro的两个不同结构（PDB ID：6LU7和6M2Q）的结构和序列比对中显示，Ser'46/Ca和Leu'167/Ca之间发生了明显的变化，这表明M Pro的底物结合袋在一定程度上表现出一定程度的灵活性（补充图。s1）。因此，我们使用这两种结构制定了一种多种互交策略，以使用Autodock Vina软件进行基于计算机的高通量虚拟筛选对药物数据库和我们的内部自动处理脚本的可能抑制剂（补充图。s2）。与这两种结构相对的108个分子分子<−8.0 kcal/mol发现。然后选择了相对于袋装体积和PKA值> 12的37个分子量在330至700 g/mol之间的分子。1 a）。2之后，我们专注于11种抗病毒，抗菌和靶向抗肿瘤药物（补充表1）。此外，还使用了几种先前报道的药物参考，例如GC376、1洛皮纳维尔，内菲尔纳纳维尔和达鲁纳维尔。全长SARS-COV-2 M Pro根据其编码序列（GI：1897214688）表达并纯化，并通过表面等离子体共振（SPR）技术检测到M Pro的每个筛选候选物的效率。使用Biacore仪器使用与M Pro相互作用的小分子的梯度浓度测量响应单元。然后，根据稳态分析，基于曲线拟合，测量了受体配体的结合属性，并报告为平衡解离常数（K d）。六种药物在M Pro中表现出极好的结合属性，包括Entretectinib，Indinavir，Cloxacillin，Dolutegravir，Saquinavir和Enasidenib，K D值为55μm或以下（图接下来，进行诱变研究以确认筛选分子与SARS-COV-2 m Pro之间相互作用的特定相互作用。首先，对可能与这些分子相互作用的七个残基的底物结合袋进行了深入分析，包括HIS41，ASN142，CYS145，CYS145，HIS164，MES165，ASP187和GLN189。HIS41，CYS145，HIS164和ASP187被报道为潜在的催化残基。
从 DNA 编码化学库中鉴定 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的新型有效抑制剂
摘要 使用自动化高通量筛选对大型化合物库进行体外筛选既昂贵又耗时，并且需要专门的基础设施。相反，DNA 编码化学库 (DECL) 的选择可以使用大多数实验室中的常规设备快速完成。在本研究中，我们通过基于亲和力的选择 DELopen 库（面向学术界开放）鉴定了 SARS-CoV-2 主蛋白酶 (M pro ) 的新型抑制剂，该库包含 42 亿个化合物。经 X 射线晶体学证实，所鉴定的抑制剂是肽类化合物，含有 N 端亲电基团，能够与 M pro 的亲核 Cys145 形成共价键。此次 DECL 选择活动使得未优化的化合物 SLL11（IC 50 = 30 nM）的发现成为可能，证明了 DECL 技术能够快速探索大化学空间，从而直接鉴定有效的抑制剂，从而避免多轮迭代药物化学。 X 射线晶体学进一步证明，SLL11 具有高度独特的 U 形结合构象，这使得 N 端亲电基团可以环回到 S1 ' 亚位点，而 C 端氨基酸则位于 S1 亚位点。MP1 是 SLL11 的近似类似物，在 Caco-2 和 Calu-3 (EC 50 = 2.3 µM) 细胞系中测试时，在低微摩尔范围内显示出对 SARS-CoV-2 的抗病毒活性。由于肽类化合物可能存在低细胞渗透性和代谢稳定性的问题，因此未来将探索化合物的环化以提高其抗病毒活性。
鉴定针对黄素病毒和冠状病毒的蛋白酶抑制剂
载体传播的黄病毒和人畜共患病的冠状病毒是重要的人类病原体，对全球公共卫生构成了严重威胁。黄病毒，在那里它们被节肢动物载体传播，每年引起数百万个感染。虽然大多数感染是轻度或无症状的，但登革热和黄热病病毒（如黄热病病毒）可能会引起潜在的致命性出血热和休克综合征。神经性黄病毒，例如西尼罗河，日本脑炎和tick虫脑炎（TBEV）会导致具有长期症状的脑膜脑炎。冠状病毒，尤其是SARS（2003）和MERS（2012）（2012年）（2012年）的人畜共患病毒，如2000年代初期一直在定期出现。最新的例子是SARS-COV-2，它在中国城市武汉引起了一系列感染后，遍布全世界，目前造成超过690万人死亡。尽管在SARS-COV-2的情况下，疫苗对于预防感染或严重疾病和住院是至关重要的，但抗病毒药是一种非常有价值的工具，可用于治疗和预防当前和未来的黄病毒和冠状病毒感染。在本文中提出的工作中，我们使用了硅和体外技术的组合来识别和测试病毒蛋白酶潜在抑制剂的活性。在我们的第一项研究（论文1）中，我们意外地鉴定出具有对ZIKV NS2B-NS3蛋白酶的体外活性的HIV蛋白酶抑制剂。Covid-19爆发后，我们将注意力转移到SARS-COV-2上。通过虚拟筛选已知蛋白酶抑制剂的库来鉴定抑制剂，该抑制剂通过分子动力学模拟评估，并最终使用基于FRET的酶促测定法对重组ZIKV蛋白酶进行了测试。还使用了分子对接和分子动力学模拟的相同组合来正确预测已知的泛氟韦蛋白酶抑制剂对TBEV蛋白酶的活性（论文2）。结果，我们是第一个报告基于肽的化合物，具有对TBEV的体外活性。我们首先测试了广谱抗病毒一氧化氮（NO）的抑制作用，并发现无释放的化合物快照对基于细胞的测定中的SARS-COV-2复制具有剂量依赖性抑制作用（论文3）。我们推测SNAP可以通过对SARS-COV-2主要蛋白酶的催化Cys145的反硝化来抑制SARS-COV-2蛋白酶，并发现SNAP对体外酶试验中的重组SARS-COV-2 MPRO蛋白酶具有剂量依赖性抑制作用。在我们的最后一项研究（论文4）中，我们通过对含有42亿种化合物的DNA编码的化学文库的亲和力筛选来确定一类新的有效SARS-COV-2蛋白酶抑制剂。所鉴定的化合物抑制了IC50低至25 nm的重组SARS-COV-2蛋白酶，并且在感染的CALU-3和CACO-2细胞系中低微摩尔范围内的剂量依赖性抗病毒作用。