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ICH M12 药物相互作用最终指南 – 体外 DDI 评估
• 扩展了内源性生物标志物（主要用于转运蛋白）部分，以指导 DDI 评估（下次关于临床 DDI 评估的介绍中将介绍）； • 包括对血浆蛋白结合（PPB）测定的预期，以支持使用实验测量的 F u 对蛋白结合率极高的药物（>99%）预测临床 DDI 潜力； • 修改了评估药物作为时间依赖性抑制剂、诱导剂和 MATE 转运蛋白抑制剂的体内 DDI 潜力的简单标准）； • 修改了关于代谢物作为酶或转运蛋白的抑制剂或诱导剂的 DDI 责任评估部分； • 添加关于 UGT 介导的 DDI 考虑因素的新章节； • 在附录中提供了用于体外或体内研究的药物示例，这些药物作为 CYP、UGT 和转运蛋白的底物、抑制剂或诱导剂。
ICH M12 药物相互作用最终指南临床 DDI 评估
摘自 ICHM12 的背景部分：“本指南提供了有关如何评估试验药物的 DDI 潜力的一般建议。众所周知，DDI 评估通常根据特定药物、目标患者群体和治疗背景量身定制。如果合理，替代方法也是可以接受的。”
转运蛋白在肠道药物转运中的参与……
摘要：(1) 背景：口服靶向抗癌药物容易受到系统前药代动力学药物相互作用 (DDI) 的影响。由于大多数此类药物是肠道和/或肝脏细胞色素 P-450 酶和肠道膜转运蛋白的底物，因此很难确定这些 DDI 的性质（即基于酶还是基于转运蛋白）。(2) 方法：DDI 和对照期（MAT 比率 < 0.77 或 >1.30）之间的平均吸收时间 (MAT) 差异已被提出，以暗示肠道水平的 DDI 中存在转运蛋白。该方法已应用于大量口服靶向抗癌药物（n = 54，涉及 77 项 DDI 研究），这些药物来自国际文献和/或可公开访问的 FDA 文件中的 DDI 研究。 (3) 结果：33 项 DDI 研究表明 MAT 存在显著变化，其中 12 项可通过调节流出转运蛋白来解释。在 21 项 DDI 研究中，调节流出转运蛋白无法解释 MAT 变化，这表明流入转运蛋白可能在肠道吸收中发挥相关作用。 (4) 结论：该方法可以提示肠道转运蛋白参与 DDI，应与体外方法结合使用，以帮助了解 DDI 的起源。
药物与治疗蛋白的相互作用、监管预期以及建模和模拟方法
药物相互作用 (DDI) 是药物相关不良反应的常见原因，可能对患者安全造成重大风险。虽然小分子药物 DDI 评估的最佳实践已经确立，但近年来，监管部门对治疗性蛋白质 DDI 风险评估的看法一直在演变。TP（治疗性蛋白质）药物计划的开发计划需要根据具体情况、基于风险的方式设计临床药理学包的 DDI 部分，因为疾病状态和靶标生物学等因素通常是 TP DDI 的关键介质（图 1）。虽然 TP 的临床药理学包的 DDI 部分可能比小分子的 DDI 部分更精简，但可能需要进行一些临床研究，解决这些非小分子药物的 DDI 问题非常重要。基于模型的药物开发（建模和模拟）使用生物统计模型来为有关 DDI 风险的决策提供信息。
David Malnoë、Olivier Fardel、Pascal Le Corre。转运蛋白参与口服靶向抗癌药物的肠道药物相互作用
摘要：(1) 背景：口服靶向抗癌药物容易受到系统前药代动力学药物相互作用 (DDI) 的影响。由于大多数此类药物是肠道和/或肝脏细胞色素 P-450 酶和肠道膜转运蛋白的底物，因此很难确定这些 DDI 的性质（即基于酶还是基于转运蛋白）。(2) 方法：DDI 和对照期（MAT 比率 < 0.77 或 >1.30）之间的平均吸收时间 (MAT) 差异已被提出，以暗示肠道水平的 DDI 中存在转运蛋白。该方法已应用于大量口服靶向抗癌药物（n = 54，涉及 77 项 DDI 研究），这些药物来自国际文献和/或可公开访问的 FDA 文件中的 DDI 研究。 (3) 结果：33 项 DDI 研究表明 MAT 存在显著变化，其中 12 项可通过调节流出转运蛋白来解释。在 21 项 DDI 研究中，调节流出转运蛋白无法解释 MAT 变化，这表明流入转运蛋白可能在肠道吸收中发挥相关作用。 (4) 结论：该方法可以提示肠道转运蛋白参与 DDI，应与体外方法结合使用，以帮助了解 DDI 的起源。
瑞士公共评估报告Pluvicto CA
1L First-line 2L Second-line ADA Anti-drug antibody ADME Absorption, distribution, metabolism, elimination ADT Androgen deprivation therapy AE Adverse event ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase API Active pharmaceutical ingredient ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classification System AUC Area under the plasma concentration-time curve AUC 24小时给药间隔BMI体重指数BRCA BRCA BRCA BRCA BRCA BRCA BSC最佳护理BSOC BSOC BSOC最佳护理CI置信区间C最大观察到血浆/血清的血清cRPC cRPC cRPC cRPC cRPC耐药性 - 耐药前列腺p450 dcr p450 dcr ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddii Electrocardiogram ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ERA Environmental risk assessment ESI-MS Electrospray ionisation ESMO European Society for Medical Oncology FDA Food and Drug Administration (USA) GC Gas chromatography GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography IC/EC 50 Half-maximal inhibitory/effective concentration ICH International Council for Harmonisation ICP-MS Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry Ig Immunoglobulin INN International non-proprietary name ITT Intention-to-treat LoQ List of Questions MAH Marketing Authorisation Holder Max Maximum MCBS Magnitude of Clinical Benefit Scale mCRPC Metastatic castration-resistant prostate cancer mHNPC Metastatic hormone-naïve prostate cancer Min Minimum MRHD Maximum recommended human dose MS Mass spectrometry MTD Maximum tolerated dose不适用NAAD新型雄激素轴药物NCCN国家综合癌症网络
瑞士 - pluvicto
1L First-line 2L Second-line ADA Anti-drug antibody ADME Absorption, distribution, metabolism, elimination ADT Androgen deprivation therapy AE Adverse event ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase API Active pharmaceutical ingredient ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classification System AUC Area under the plasma concentration-time curve AUC 24小时给药间隔BMI体重指数BRCA BRCA BRCA BRCA BRCA BRCA BSC最佳护理BSOC BSOC BSOC最佳护理CI置信区间C最大观察到血浆/血清的血清cRPC cRPC cRPC cRPC cRPC耐药性 - 耐药前列腺p450 dcr p450 dcr ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddi ddii Electrocardiogram ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ERA Environmental risk assessment ESI-MS Electrospray ionisation ESMO European Society for Medical Oncology FDA Food and Drug Administration (USA) GC Gas chromatography GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography IC/EC 50 Half-maximal inhibitory/effective concentration ICH International Council for Harmonisation ICP-MS Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry Ig Immunoglobulin INN International non-proprietary name ITT Intention-to-treat LoQ List of Questions MAH Marketing Authorisation Holder Max Maximum MCBS Magnitude of Clinical Benefit Scale mCRPC Metastatic castration-resistant prostate cancer mHNPC Metastatic hormone-naïve prostate cancer Min Minimum MRHD Maximum recommended human dose MS Mass spectrometry MTD Maximum tolerated dose不适用NAAD新型雄激素轴药物NCCN国家综合癌症网络
行业指南
I. 引言 本最终指南旨在帮助新药临床试验申请的申办方和新药临床试验申请的申请人评估药物开发过程中的药物间相互作用 (DDI)，并确定标签中需要传达的基本信息。2 本最终指南介绍了评估试验药物 DDI 潜力的临床研究，包括：(1) 临床研究的时间和设计；(2) 研究结果的解释；以及 (3) 管理患者 DDI 的选项。具体而言，本指南提供了评估药代动力学细胞色素 P450 (CYP) 酶或转运蛋白介导的相互作用的注意事项。FDA 于 2020 年 1 月发布的相关行业最终指南《体外药物相互作用研究——细胞色素 P450 酶和转运蛋白介导的药物相互作用》3，重点介绍了如何评估药物的体外 DDI 潜力以及如何使用这些评估结果为临床 DDI 研究提供指导。总的来说，这两项关于 DDI 的最终指南描述了一种基于风险的系统方法，用于评估 DDI 并确定标签中要传达的基本信息。一般来说，FDA 的指南文件并未规定具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述了该机构当前对某个主题的想法，应仅供参考
subge-ddi：药物的新预测模型
生物医学文本提供了重要数据，用于研究药物守护领域中的药物相互作用（DDIS）。尽管研究人员试图研究生物医学文本中的DDI并预测未知的DDI，但缺乏准确的手动注释会大大阻碍机器学习算法的性能。在这项研究中，为DDI（Subge-DDI）开发了一个新的DDI预测框架，即子图增强模型，以提高机器学习算法的性能。此模型使用药物对知识子图信息来实现大规模的纯文本预测，而无需进行任何注释。该模型将DDI预测视为多类分类问题，并预测每种药物对的特定DDI类型（例如，机制，效果，建议，相互作用和负面）。药物对知识子图源自包含各种公共数据集的巨大药物知识图，例如药物库，二固体，偏外，药物中心，胚胎，SMPDB（小分子途径数据库），CTD（比较毒性毒理学数据库）和Sider。从公共数据集（Semeval-2013 Task 9数据集）评估了Subge-DDI，然后与其他最先进的基线进行了比较。Subge-DDI在测试数据集中获得83.91％的微F1分数和84.75％的宏F1分数，表现优于其他最先进的基线。这些发现表明，提出的药物对知识子图辅助模型可以有效地改善生物医学文本中DDI的预测性能。