脱氢表雄酮 (DHEA) 是一种类固醇激素,由肾上腺合成的胆固醇衍生而来 [1]。在人类中,DHEA 是最丰富的肾上腺类固醇,其 3b-硫酸酯 (DHEA-S) 的血清浓度比任何其他循环类固醇激素高出约 20 倍 [2,3]。众所周知,血清 DHEA 和 DHEA-S 会随着年龄增长而下降 [4–6],这表明这些类固醇的相对缺乏可能与一系列与衰老相关的疾病的发展有因果关系。其中,有人推测 DHEA-S 在胰岛素抵抗 [7]、癌症 [8]、免疫防御能力下降 [9]、阿尔茨海默病 [10]、抑郁或幸福感下降 [11] 以及心血管疾病 (CVD) [12–15] 等疾病的病理生理学中可能发挥作用。因此,DHEA 经常被称为“超级激素”或“青春之泉”,这些考虑导致了一些
从历史上看,对侵略神经内分泌学的研究一直由大脑接受性类固醇激素(例如睾丸激素(T),从性腺,然后这些性腺激素调节行为相关的神经环路)的范式主导。尽管该范式对于推进该领域非常有用,但最近的研究揭示了重要的选择。例如,大多数脊椎动物是季节性育种者,许多物种在繁殖季节之外表现出侵略性,当时性腺进行回归,而循环的性腺类固醇水平相对较低。在多种禽类和哺乳动物物种中的研究表明,肾上腺脱氢表甲酮(DHEA)是雄激素前体和激素,对于当性腺T合成较低时表达侵略很重要。循环DHEA可以转化为大脑内活性性类固醇。此外,大脑可以从胆固醇中合成从头开始的性类固醇,从而从循环类固醇水平中解脱出脑类固醇水平。这些替代机制可为特定的神经回路提供性类固醇,以避免在非繁殖季节避免高循环T水平的成本。季节的生理指标(例如褪黑激素)可以使动物从一种神经内分泌机制转变为另一种神经内分泌机制。DHEA和神经类固醇对于控制许多物种(包括人类)的多种行为可能很重要。很明显,大脑是DHEA合成和作用的重要部位。本文是题为“ DHEA的基本作用”的特刊的一部分。这些研究对DHEA分泌的调节,DHEA影响行为的机制以及由DHEA调节的大脑区域和神经过程产生了基本见解。©2014 Elsevier Ltd.保留所有权利。
引言前列腺癌是西方国家男性最常见的癌症恶性肿瘤,中国的发病率正在迅速增加(1、2)。由于累积的变异和晚期前列腺癌的异质性质,抗治疗性不可避免(3)。前列腺癌的死亡率仅在阿比罗酮和恩扎拉塔米酰胺批准后也有温度下降(4,5)。考虑到早期疾病阶段的癌细胞数量有限以及变形的频率,鉴定可能有攻击性前列腺癌风险的患者以及在雄激素剥夺疗法(ADT)之前的相关治疗方法甚至预防方法的发展可能会使患者受益更多。有害的雄激素环境加速了侵略性前列腺癌的发作和早期发展,这已经得到了人类遗传学和ADT疗效的充分证实(6,7)。识别这种有害的雄激素环境的特征 -
背景:通过末端产物皮质醇的应激敏感性母体下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴,代表了一种主要途径,产妇经验塑造了胎儿的发育,对儿童神经发育产生了长期后果。但是,在人类妊娠研究中,还有另一种HPA轴最终产物被广泛忽略。脱氢表蛋白(DHEA)的合成和释放与皮质醇相似,因此它是一种可能影响胎儿神经发育的合理但被忽略的生物学信号。DHEA也可能与皮质醇相互作用以确定发育结果。令人惊讶的是,关于人类胎儿暴露于产前产妇DHEA和后代神经发育几乎一无所知。当前的研究首次研究了胎儿暴露于产前母体DHEA和皮质醇对婴儿情绪反应性的联合影响。方法:参与者是124个母亲 - 婴儿二元。DHEA和皮质醇是在15周(妊娠)和35周(晚期妊娠)中测量的。在婴儿6个月大时,在实验室获得了正情绪反应性的观察性评估。Pearson相关性用于检查产前母体皮质醇,产前母体DHEA以及婴儿阳性和负面情绪反应性之间的关联。调节分析,以研究DHEA是否可以改变皮质醇与情绪反应性之间的关联。妊娠晚期孕妇皮质醇升高与更大的负面情绪反应性有关。结果:妊娠早期和晚期母体DHEA均与婴儿阳性情绪反应性更大有关。最后,只有在DHEA低时才观察到胎儿皮质醇暴露与婴儿情绪反应性之间的关联。结论:这些新观察表明,DHEA是与产前编程有关的潜在母体生物学信号。它似乎与皮质醇独立和共同起作用,以确定孩子的情绪反应性。它作为HPA轴的主要终产作用,再加上此处显示的与产前发展的新作品的关联,强烈要求将DHEA纳入未来的胎儿编程研究中。关键字:产前母体HPA轴;皮质醇; dhea;胎儿编程;婴儿的情绪反应性;积极影响;负面影响。
胆管癌 (CCA) 是一种罕见的腺癌,起源于胆管上皮细胞,常表现为局部晚期或转移性病变,预后极差 [1]。根据病理结构的位置,可分为三型:肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部胆管癌 (pCCA) 和远端胆管癌 (dCCA) [2]。目前胆管癌的首选治疗方法是手术切除,但该方法仅适用于早期。对于不适合手术的中晚期患者,一般选择局部区域治疗、化放疗和靶向药物治疗 [3]。但即使采用综合治疗,治疗效果也不令人满意。3 期和 4 期胆管癌的 5 年总生存率分别为 10% 和 0% [4]。此外,由于发病率上升,胆管癌死亡人数累计增加了39%,男性死亡率(1.9/100 000)高于女性死亡率(1.5/100 000)[5]。近年来,生物信息学和微阵列方法在复杂疾病的多基因或蛋白质探索和分析中变得越来越有效[6]。通过应用相应的生物信息学算法,这些方法可以识别疾病的核心驱动基因和异常调控通路,有助于研究人员系统、准确、有效地揭示治疗的分子靶点,为肿瘤的发生发展提供理论依据。分子对接是一种成熟的基于计算机结构的方法,广泛应用于药物研发[7]。虚拟筛选是一种具有多种可用工具的计算技术[8],通过分子对接可以从数百万个分子中筛选出具有药物特性的活性化合物。因此,虚拟筛选和分子对接是合理药物设计和药物化学中广泛实用的方法[9,10]。例如,针对胆管癌中潜在的驱动基因畸变,已经开发了几种治疗晚期疾病的新药,包括FGFR抑制剂和IDH抑制剂[11]。在本研究中,我们利用生物信息学和虚拟筛选方法相结合,筛选出可以结合特定靶点的药物,以促进胆管癌药物的研究和开发。此外,该方法已被证明是有效的,并有助于治疗其他疾病,如骨肉瘤和胶质母细胞瘤[12,13]。本研究从基因表达综合数据库中下载了3个涉及CCA的mRNA微阵列数据集(GSE132305、GSE89749和GSE45001),并通过比较CCA和正常组织的基因表达谱来分析这些数据集以识别差异表达基因(DEG)。然后,使用Venn分析筛选出相互的DEG。通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,研究CCA的生物学功能和信号通路改变。进行PPI网络构建,识别枢纽基因。接下来,利用虚拟筛选、分子对接等一系列结构生物学方法,筛选和识别对MYC有潜在抑制作用的先导化合物。此外,我们的研究还预测了CCA在体内的吸收、分布、代谢和功能。
对从自然界借用这种聪明的认可范式的潜力感兴趣,以解决立体选择性的综合挑战性主题。在本说明中,我们报告了在基态下参与推定的C -H··N/π相互作用的类固醇夹管。然而,一组互补的C - H··O氢键决定了在过渡态中与选择液的反应的高度非映选择性且显然是对比型磺酰基的氟化。我们开始使用脱氢表雄酮(DHEA)研究,这是一种必不可少的人类类固醇,也以prasterone的名称在药品上使用。5我们认为,DHEA对药物相关的ENONE 6的氧化将提供合适的手柄,以使类固醇骨骼的功能降低具有芳族部分,具有适当的方向,可以将分子内部堆叠在类固醇的α-或β-面上。7因此,根据我们先前发布的协议进行了DHEA二乙烯酮衍生物的简洁合成,其次是8,然后是
外源性给药时,包括但不限于:• 1-雄烯二醇(5ɑ-雄甾-1-烯-3β,17β-二醇)• 1-雄烯二酮(5ɑ-雄甾-1-烯-3,17-二酮)• 1-雄酮(3ɑ-羟基-5a-雄甾-1-烯-17-酮)• 1-表雄酮(3β-羟基-5ɑ-雄甾-1-烯-17-酮)• 1-睾酮(17β-羟基-5ɑ-雄甾-1-烯-3-酮)• 4-雄烯二醇(雄甾-4-烯-3β,17β-二醇)• 4-羟基睾酮(4,17β-二羟基雄甾-4-烯-3-酮)• 5-雄烯二酮(雄甾-5-烯-3,17-二酮)• 7ɑ-羟基-DHEA • 7ß-羟基-DHEA • 7-酮-DHEA • 11ß-甲基-19-去甲睾酮 • 17ɑ-甲基表硫甾烷醇(表雄甾烷) • 19-去甲雄烯二醇(雌-4-烯-3,17-二醇) • 19-去甲雄烯二酮(雌-4-烯-3,17-二酮) • 雄甾-4-烯-3,11,17- 三酮(11-酮雄烯二酮,肾上腺酮) • 雄甾烷醇酮(5ɑ-二氢睾酮,17ß-羟基-5ɑ-雄甾烷-3-酮) • 雄烯二醇(雄甾-5-烯-3ß,17ß-二醇) •雄烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮)• 勃拉雄酮 • 勃地酮 • 勃地酮(雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮)• 卡鲁司酮 • 氯司替勃 • 达那唑([1,2]恶唑并[4',5':2,3]孕-4-烯-20-炔-17ɑ-醇)• 脱氢氯甲基睾酮(4-氯-17β-羟基-17ɑ-甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮)• 脱氧甲基睾酮(17ɑ-甲基-5ɑ-雄甾-2-烯-
实验室测试被排序,并指示正常的睾丸激素水平,但DHEA和DHEA-S水平升高。此外,高HBA1C水平为8.9%,促使胰岛素治疗启动以及二甲甲酸酯和半卢皮德。甲状腺功能测试得出了正常的结果,排除了甲状腺相关疾病,尿液分析对尿感染呈阴性。最初的鉴别诊断认为垂体腺瘤和肾上腺疾病既促使大脑的MRI,脑部不包括垂体腺瘤并确认肾上腺病理学。此外,对1 mg过夜地塞米松的抑制不足以及ACTH测试的增加证实了肾上腺受累。进一步评估促性腺激素水平,特别是LH和FSH,落在正常范围内,进一步支持肾上腺诊断。患者报告带有测试结果的报告如表1所示。
缩写:ADSC,脂肪衍生的干细胞; AFSCs, amniotic fluid stem cells; AMH,抗毛刺激素; BMSC,骨髓基质细胞; CC,积云; CDC2,细胞分裂控制2; CTGF,结缔组织生长因子; DHEA,脱氢雌激素; E2,雌二醇2; Exo,外泌体; FGF2,成纤维细胞生长因子2; FSH, follicular stimulating hormonel; GADD45B,生长停滞和DNA损伤诱导β; IL-1B,白介素1 beta; LH,黄体激素; menscs,月经血液衍生的间充质干细胞; MSC,间充质干细胞; MSC-EV,间充质干细胞衍生的细胞外囊泡; OSC,卵巢干细胞; PCOS,多囊卵巢综合征; VEGF,血管内皮生长因子; VSEL,非常小的胚胎样干细胞; TNFα,肿瘤坏死因子α; UC-MSCs, umbilical cord mesenchymal stem cells
5HT 5'羟基戊胺ADA腺苷脱氨酶ADCC抗体依赖性细胞/细胞细胞毒性AFP AFPα-抗蛋白质AICD活化诱导的细胞死亡有助于获得的细胞死亡有助于获得的免疫综合征AIHA自身蛋白酶肌氨基蛋白酶阳离子孔(BB)bal骨蛋白酶囊孔囊孔, carcinoembryonic antigen CGD chronic granulomatous disease CMV cytomegalovirus CRD carbohydrate recognition domain CRH corticotrophin-releasing hormone CRP C-reactive protein CTL cytolytic/cytotoxic T lymphocyte CVID common variable immunodeficiency DAF decay-accelerating factor DAG diacyl glycerol DC dendritic cell DHEA dehydroepiandrosterone DHEAS dehydroepiandrosterone sulfate DTH delayed-type hypersensitivity EAE experimental allergic encephalomyelitis EBV Epstein–Barr virus ELISA enzyme-linked immunosorbent assay ER endoplasmic reticulum FDC follicular dendritic cell FRT female reproductive tract GALT gut-associated lymphoid tissue GC germinal center G-CSF granulocyte colony-stimulating factor GI gastrointestinal GOD generation of diversity HAMA human anti-mouse antibody HBV hepatitis B virus HEV high endothelial venules HHV8 human herpes virus 8 HIV human immunodeficiency virus HLA human leukocyte抗原