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vidofludimus钙，第3阶段的口服Dhodh抑制剂
Ø Vidofludimus calcium potently induces Nurr1 activity Ø Induction of Nurr1 activity by vidofludimus calcium is selective over other nuclear receptors, even a >7- fold difference between two closely related NR4A-family members Ø Vidofludimus calcium increases the expression of Nurr1 related genes, indicating functional relevance of increased Nurr1 activity in a cellular system Ø Potential Vidofludimus钙通过其新发现的靶Nurr1的神经保护作用，这可能是对较低的患者的较低频率的解释
针对 DHODH（嘧啶从头生物合成中的限速酶）的新型强效抑制剂，可广谱抗 RNA 病毒，包括新出现的冠状病毒 SARS-CoV-2
熊瑞 2, † , 张雷克 3, † , 李世良 2, † , 孙元 3 , 丁敏一 2 , 王勇 1 , 赵永亮 1 , 吴艳 3 , 尚伟娟 3 , 蒋夏明 3 , 单继伟 2 , 沉子豪 2 , 童一 2 , 徐柳新 2 , 陈宇 1 , 英乐刘 1 , 邹刚 4 , Dimitri Lavillete 4 , 赵振江 2 , 王锐 2 , 朱丽丽 2 , 肖耕夫 3 , 兰柯 1 , 李洪林 2,* , 徐克 1,4,* 1 武汉大学生命科学学院病毒学国家重点实验室,
使用基于结构的药物发现方法
摘要：我们使用了一种基于结构的药物发现方法来鉴定人二二氢烷脱氢酶（DHODH）的新型抑制剂，这是治疗癌症，自身免疫性和炎症性疾病的治疗靶标。在急性髓细胞性白血病的情况下，先前发现的Dhodh抑制剂尚未在此临床应用中取得成功。因此，对于可以用作当前护理标准的替代品的新抑制剂仍然非常需要。我们的目标是识别Dhodh的新型抑制剂。，我们在该项目的最早阶段实施了预滤步骤，以省略痛苦和违规者。在数据集中具有更高潜力的口服吸毒性的富集化合物。在Glide SP对接得分的指导下，我们发现了Chembridge Express-Pick库中20种结构独特的化合物，它们用IC 50抑制Dhodh，DhoDH值在91 nm和2.7μm之间，其中10种这些化合物中的10种化合物降低了Molm-13的Molm-13细胞稳定性，用IC 50降低了2.3和2.3和50.6μm。50.6μm。50.6μm。50.6μm。50.6μm.。在生化特征期间，Dhodh比已知的Dhodh抑制剂Teriflunomide（IC 50，Dhodh = 130 nm）更有效，并为未来的命中率优化工作提供了有希望的脚手架。化合物17（IC 50，Molm-13 =2.3μm）在降低MOLM-13细胞系的存活方面最为成功，与我们的其他命中相比。发现的化合物代表了新型Dhodh抑制剂开发和优化的出色起点。2这种分化障碍 - 在多种突变事件中达到顶点，使AML成为高度异质性疾病。■引言急性髓样白血病（AML）是一种毁灭性的癌症，可能影响任何年龄段，但最高的发病率是65岁以上的人。尽管在过去30年中进行了预后改善，但超过一半的年轻患者和约90％的老年患者仍死于这种疾病。1在健康的患者中，髓样细胞从自我更新祖细胞转变为以较低的增殖率的终极分化细胞，以限制细胞的寿命。AML的标志是这种正常成熟过程的破坏，该过程导致白血病细胞在增殖的未分化阶段停止。3在几乎所有AML病例中，都必须使用治疗范例的组合。即使采用涉及细胞毒性化学疗法的积极方法，实现持久的缓解也是一个挑战。4现有治疗范围取决于年龄的范围；通常为60岁以下的AML患者获得35-40％的治疗，但在60岁以上的成年人中，它仅为5-15％。5因此，需要新的治疗途径，具有新型的作用机理，从当前用作现有标准的护理机理。Sykes及其同事的先前工作确定二氢甲酸脱氢酶（Dhodh）是一种有吸引力的治疗
针对 COVID19 的全面药物再利用研究......
二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 是从头合成嘧啶所需的关键酶，由于受感染宿主细胞中病毒复制对嘧啶的需求量大，并且已被证实能够阻断免疫细胞释放细胞因子，从而防止炎症导致急性呼吸窘迫，因此建议将其作为 COVID19 治疗的靶标。目前有许多使用 DHODH 抑制剂治疗 COVID19 的临床试验正在进行中；但是，只有少数已知的 DHODH 拮抗剂可供测试。在这里，我们应用了一种方法来识别 DHODH 拮抗剂候选物，并使用计算机模拟靶标预测工具对它们进行了比较。从 DrugBank 获得的 7900 种 FDA 批准和临床阶段药物与 PDB 中可用的 20 种不同结构的 DHODH 进行了对接。Autodock Vina 根据药物的预测亲和力将其淘汰。大约剩下 28 种 FDA 批准的药物和 79 种正在进行临床试验的药物。使用 Autodock 4 和 DS Visualiser 重复对接分析了这些分子的相互作用模式。最后，通过 PASS 和 SwissTargetPrediction 工具确定了 28 种 FDA 批准药物的靶标区域预测。有趣的是，计算机模拟靶标预测分析显示，血清素-多巴胺受体拮抗剂也可能是潜在的 DHODH 抑制剂。我们的候选药物具有一个共同的属性，即可能与血清素-多巴胺受体以及其他氧化还原酶（如 DHODH）相互作用。此外，我们列表中的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡布替尼和血清素-多巴胺受体抑制剂药物在文献中已被证明对 Sars-CoV-2 有效，但活性途径尚未确定。确定一种既能抑制炎症又能抑制病毒增殖的有效药物将在 COVID 的治疗中发挥关键作用。因此，我们建议对 28 种 FDA 批准的药物对 DHODH 活性和 Sars-CoV-2 病毒增殖的影响进行实验研究。那些经实验证明有效的药物可以在 COVID19 治疗中发挥重要作用。此外，我们建议调查使用精神分裂症和抑郁症药物的患者的 COVID19 病例情况。
细菌群体传感信号是在全球丰富的emiliania huxleyi
海洋浮游植物，病毒和细菌之间的相互作用驱动生物地球化学循环，塑造海洋营养结构并影响全球气候。微生物产生的化合物已成为影响真核生理学的关键参与者，进而重塑微生物群落结构。这项工作旨在揭示细菌群体传感分子2- heptyl-4-喹诺酮（HHQ），该分子是由海洋γ-帕特罗氏菌杆菌spps spp。生成的，可阻止病毒诱导的cocimopol cocicocipol hh hhh cocicocipocipocipocipocipol hh spp。先前的工作已经建立了烷基素醇作为二羟基脱氢酶（Dhodh）的抑制剂，这是一种基本酶，促进了嘧啶生物合成和潜在的抗病毒药物靶标的第四步。huxleyi dhodh的N末端截断版在大肠杆菌中异源表达，纯化和动力学表征。在这里，我们显示HHQ是E. huxleyi Dhodh的有效抑制剂（2.3 nm的K I）。E。huxleyi细胞暴露于brequinar（典型的人类dhodh抑制剂）中，经历了直接但可逆的细胞停滞，这种作用反映了先前观察到的HHQ诱导的细胞静止。然而，brequinar治疗缺乏在HHQ暴露的赫uxleyi中观察到的其他显着影响，包括细胞大小，叶绿素荧光的显着变化以及免受病毒诱导的裂解的保护，表明HHQ具有尚未发现的尚未发现的生理靶标。一起，这些结果表明细菌群体传感分子在海洋生态系统中三方相互作用中的新颖而复杂的作用，为探索微生物化学信号传导在Algal Bloom调节和宿主肺病动力学中的作用开辟了新的途径。
抗病毒研究
人类呼吸综合病毒（RSV）是急性下呼吸道感染的重要原因，目前尚无有效药物。因此，新有效的抗RSV药物的开发是紧急优先事项，可以认为靶向宿主的抗病毒药（HTA）可以靶向RSV感染。作为对这座抗病毒大道的贡献，我们表征了MEDS433的抗RSV活性的分子机制，MEDS433是一种新的二羟基脱氢酶（H Dhodh）的新抑制剂，这是一种新的De Novo pyrimidine Biosyynthesseiss的关键细胞酶。发现MEDS433在一位数的纳摩尔范围内对RSV-A和RSV-B发挥有效的抗病毒活性。对MEDS433处理的细胞中RSV复制周期的分析表明，H DhoDH抑制剂抑制了病毒基因组的合成，其能力始终具有特异性靶向H Dhodh酶活性的能力。然后，MEDS433的能力诱导由干扰素刺激的基因（ISGS）编码的抗病毒蛋白的表达被鉴定为其针对RSV的抗病毒活性的第二种机制。的确，MEDS433刺激了IFN-β和IFN-λ1的分泌，而IFN-β和IFN-λ1又诱导了某些ISG抗病毒蛋白的表达，例如IFI6，IFITM1和IRF7。这些ISG蛋白的单独表达降低了RSV-A的补充阳离子，因此可能有助于MEDS433的总体抗RSV活性。最后，即使在主要的人类小气道上皮细胞模型中，MEDS433也被证明是有效抵抗RSV-A复制的。从整体上讲，这些观察结果为进一步开发Meds433提供了新的见解，作为制定新的RSV感染治疗策略的有前途的候选人。
sec（covid-19）会议日期为23.12.2024 ...
公司提出了II期临床试验研究报告，标题为：一项随机，安慰剂控制的，第2期研究，用于评估DHODH抑制剂口服RP7214的疗效和安全性，该抑制剂对症状的轻度SARS-COV-COV-2感染患者（CSR_R_R_R_R_R_R_RP7214-210111，版本1.0.04.04.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08.08. thate。详细审议后，委员会指出，治疗部门和安慰剂部门之间没有统计学上的显着差异。因此，得出结论，研究性新药（IND）RP7214未显示症状性SARS-COV-2感染患者的治疗功效。
2023; 19（11）：3558-3575。 doi：10.7150/ijbs.85454 DNA，RNA和蛋白甲基化对铁铁作用调节的综述效果
铁凋亡是一种程序性细胞死亡的一种形式，其特征是细胞内亚铁离子水平升高和脂质过氧化增加。自2012年发现和表征以来，在理解铁凋亡的调节机制和病理生理功能方面取得了长足的进步。最近的发现表明，许多器官损伤（例如，缺血/再灌注损伤）和退化性病理（例如主动脉夹层和神经退行性疾病）是由铁毒性造成的。相反，铁凋亡不足与肿瘤发生有关。此外，最近的一项研究揭示了在生理条件下肌凋亡对造血干细胞的影响。The regulatory mechanisms of ferroptosis identified to date include mainly iron metabolism, such as iron transport and ferritinophagy, and redox systems, such as glutathione peroxidase 4 (GPX4)-glutathione (GSH), ferroptosis-suppressor-protein 1 (FSP1)-CoQ 10 , FSP1-vitamin K (VK),二氢易能酸酯脱氢酶（DhoDH）-COQ和GTP环氢酶1（GCH1） - 四氢异物蛋白酶（BH 4）。最近，越来越多的研究表明，表观遗传机制（尤其是DNA，RNA和蛋白甲基化）在铁铁作用中起着重要的调节作用。在这篇综述中，我们对迄今为止确定的铁吞作用的分子机制和调节网络进行了批判性分析，重点是DNA，RNA和蛋白甲基化的调节作用。此外，我们讨论了一些辩论的发现和未解决的问题，这些问题应该是该领域未来研究的重点。
新型除草剂作用方式和靶向除草剂开发的进展
摘要：有效控制抗性杂草是现代农业生产中的一大难题，开发新型除草剂作用机制是防治抗性杂草的一种高效、便捷、及时的手段。特别是新型除草剂作用机制似乎并不表现为进化抗性或与现有除草剂产生交叉抗性，然而近20年来已有少量具有新型作用机制的成功除草剂上市。本文分析了新型除草剂作用机制开发缓慢的限制因素，并总结了近年来发现的除草剂的积极除草靶点，如茄基二磷酸合酶（SPS）、脂肪酸硫酯酶（FAT）、质体肽脱甲酰酶（PDEF）、二羟基酸脱水酶（DHAD）等。基于新的除草剂靶标，如尿黑酸茄尼基转移酶（HST）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）等，已获得了一些商业化的除草剂品种，为今后的除草剂分子设计提供了新的参考和思路。此外，还提到了一些实用有效的方法，用于合理设计、发现和开发靶向除草剂。为了克服化合物可成药性的不利条件，前药策略也被用于除草剂开发，这可以优化原药分子或候选化合物的给药、渗透性、吸收和分布，并可能为新型除草剂的开发提供更多的可能性。新型除草剂的开发令人着迷，挑战和回报都很大，成功之路也越来越清晰。
药物重新利用的屏幕将vidofludimus钙和吡afur蛋白识别为开发肝炎干预措施的新型化学实体
乙型肝炎病毒（HEV）感染会引起严重的并发症和高死亡率，尤其是在孕妇，器官移植受者，患有肝病的患者和免疫抑制患者。但是，仍然有未满足的治疗慢性HEV感染的需求。在此，我们筛选了一个由262种药物/化合物组成的一流的药物重新利用库。筛选后，我们将钙钙和吡af舌蛋白识别为新型抗HEV实体。vido流胞菌钙是在3期管道中的下一代二氢二甲酸酯（Dhodh）抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病或SARS-COV-2感染。pyr- azofurin选择性靶向尿苷单磷酸合成酶（UMP）。在一系列具有野生型HEV菌株和利巴韦林治疗失败相关的HEV菌株的细胞培养模型和人肝脏器官中，进一步研究了它们的抗HEV效应。令人鼓舞的是，两种药物都表现出对HEV的较大治疗窗口。例如，Vido钙钙的IC 50值比患者目前的治疗剂量低4.6 - 7.6倍。从机械上讲，它们的抗HEV作用方式取决于吡啶胺合成的阻塞。值得注意的是，两种药物可牢固抑制利巴韦林治疗与HEV突变体（Y1320H，G1634R）。它们与IFN-α的组合产生了协同的抗病毒活性。总而言之，我们确定了Vido钙钙钙和吡af舌蛋白是治疗HEV感染的有效候选者。基于其抗病毒效力，也是临床研究中确定的有利安全性，我们的研究支持临床研究的开始，以重新利用这些药物来治疗慢性肝炎。