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Cas9 切口酶介导的多个疾病位点上的 CAG/CTG 重复序列收缩
图 1. Cas9D10A 切口酶诱导 HD 和 DM1 iPSC 衍生细胞收缩。A) 顶部：用 S100β 和 DAPI 染色的 HD iPSC 衍生星形胶质细胞的代表性共聚焦图像。底部：实验时间线。B) 代表性小池 PCR 印迹显示 HD iPSC 衍生星形胶质细胞的收缩，这些星形胶质细胞仅用 Cas9D10A 转导，或者用 Cas9D10A 切口酶和 sgCTG 转导 6 周。C) 对 HD iPSC 衍生星形胶质细胞的小池 PCR 印迹进行量化。D) 顶部：用 β-Tubulin III 和 DAPI 染色的 HD iPSC 衍生皮质神经元的代表性共聚焦图像。底部：实验时间线。 E) 代表性小池 PCR 印迹显示 HD iPSC 衍生的皮质神经元收缩，这些神经元仅用 Cas9D10A 转导或用 Cas9D10A 和 sgCTG 转导 6 周。F) 对 HD iPSC 衍生的皮质神经元的小池 PCR 印迹进行量化。G) 顶部：用 β-Tubulin III 和 DAPI 染色的 DM1 iPSC 衍生的皮质神经元的代表性共聚焦图像。底部：实验时间线。H) 代表性小池 PCR 印迹显示 HD iPSC 衍生的皮质神经元收缩
抗体 - 药物结合物的抗体比（DAR）（ADC
为了确定T-DM1的DAR，使用Zenotof 7600系统进行了糖基化和去糖基化形式的完整质量测量。在高分辨率TOF MS光谱中观察到了两种形式的T-DM1的复杂电荷状态分布（图2A和2D）。来自生物制剂Explorer软件的完整蛋白反向溶液的结果表明，糖基化的T-DM1的复杂MS谱由不同的Glycoforms组成，这些糖基型（包括G0F，G1F和G2F）（与多达8个分子的有效载荷DM1（图2B和图2B和2B和2C）相结合。通过比较，去除N连接的糖基化导致了更简单的MS曲线（图2D – F），其中检测到携带8 dm1的脱脂化T-DM1。用<10 ppm的质量精度鉴定了两种形式的T-DM1形式，并通过Biologics Explorer软件自动集成。图3显示了T-DM1的糖基化和退化形式的DAR分布。在这两种情况下，主要的T-DM1物种的DAR值为2-4（图3）。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌患者：II 期 HERACLES-B 试验
摘要 背景 HER2 是转移性结直肠癌 (mCRC) 的治疗靶点，这一点在曲妥珠单抗和拉帕替尼的关键性 HERACLES-A（结肠直肠癌增强分层的 HER2 扩增）试验中得到证实。HERACLES-B 试验的目的是评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦辛 (T-DM1) 联合治疗在这种情况下的疗效。 方法 HERACLES-B 是一项单组 II 期试验，试验对象为经组织学证实的 RAS/BRAF 野生型和对标准治疗有耐药性的 HER2+ mCRC 患者。根据 HERACLES 标准，通过免疫组织化学和原位杂交评估 HER2 阳性。患者接受帕妥珠单抗（静脉注射 840 mg，随后每 3 周静脉注射 420 mg）和 T-DM1（每 3 周 3.6 mg/kg）治疗，直至疾病进展或出现毒性。主要和次要终点是客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。采用 Fleming/Hern 设计（H0=ORR 10%；α =0.05；功效=0.85），需要 7/30 缓解才能证明 ORR ≥30% (H1)。结果 31 名患者接受治疗并可评估，其中 48% 接受过 ≥4 线先前治疗。ORR 为 9.7%（95% CI：0 至 28），疾病稳定 (SD) 为 67.7%（95% CI：50 至 85）。 OR/SD ≥4 个月与更高的 HER2 免疫组织化学评分相关（3+ vs 2+）（p = 0.03）。中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI：3.6 至 5.9）。在两例患者（血小板减少症）中观察到与药物相关的 3 级（G）不良事件；84% 的周期（n = 296）出现 G≤2 AE，主要是恶心和疲劳。结论 HERACLES-B 试验未达到其主要终点 ORR；然而，基于高疾病控制率、与其他抗 HER2 方案相似的 PFS 和低毒性，帕妥珠单抗联合 T-DM1 可被视为 HER2+mCRC 的潜在治疗资源。试验注册号 2012-002128-33 和 NCT03225937。
1 型糖尿病对骨骼健康的影响
糖尿病患者患有多种合并症，对他们的生活质量产生负面影响。其中，值得强调的是，糖尿病患者极易发生病理性骨折。证据表明，1 型糖尿病 (DM1) 患者比 2 型糖尿病患者的风险更高，这可以通过第一组患者的绝对胰岛素缺乏来解释，这对骨骼健康有很大影响，尤其是在早期。然而，值得注意的是，糖尿病患者骨骼健康的下降涉及多种机制。除了骨折风险增加之外，还必须认识到糖尿病患者的康复结果往往不太令人满意，并且康复时间往往较长。鉴于这个问题，最好的方法是以预防为重点，识别高风险个体，从而提供相关的治疗措施，但需要更多的研究来提供具有良好预测潜力的准临床标记，以便能够对高风险和低风险人群进行分层。本综述的目的是评估解释 1 型糖尿病患者出现这些并发症的病理生理机制；同样，我们将审查目前将 DM1 与骨折等并发症联系起来的证据。
糖尿病2型
邮政编码：30575-180电子邮件：yasminbulkool@gmail.com摘要2型糖尿病（DM2）是一种全球代谢综合征，其特征是胰岛素抵抗和高血糖水平。关于流行病学，这是一个快速增长的公共卫生问题，估计患病率为90-95％。世界卫生组织（WHO）估计预测，到2045年，有6.93亿成年人患有病理。其患病率在男性中更大，在亚洲埃蒂尼亚更容易受到影响，在城市人口中占主导地位。关于病理生理学，DM是一种代谢疾病，其特征是慢性高血糖，可能导致急性和慢性并发症。最常见的类型是1型糖尿病（DM1），2型糖尿病（DM2）和妊娠糖尿病（DMG）。关于临床表现，DM2患者在早期阶段通常没有症状，这使得早期诊断困难。在场时，DM2症状包括多尿，多次，多磷脂，刺痛和无意减肥。这些症状也存在于DM1中。您的识别取决于彻底的解剖学，非常详细的体格检查和补充检查。用于确定的诊断，空腹血糖，口服葡萄糖耐受性测试（TOTG），糖化血红蛋白（A1C）和随机葡萄糖，为临床数据提供了更准确的细节，以获得诊断。治疗方法是通过药理管理以及习惯和生活方式的改变提出的。有四个主要的抗糖尿病药物：BIGUANID，胰岛素秘书，胰岛素和胰岛素敏化剂或其类似物，他们将采用不同的机制来控制糖尿病。关键词：糖尿病，胰岛素，诊断，病理生理学，管理。
以及美登素衍生药物
针对癌细胞上过度表达的受体的抗体药物偶联物治疗已在多种癌症的临床应用中得到充分证实，然而，经常发生的耐药性促使人们开发新药。我们最近研究了一种药物偶联物，它由针对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的亲和体分子组成，与白蛋白结合域 (ABD) 融合以延长半衰期，并装载有细胞毒性美登素衍生物 DM1。在本研究中，我们通过将 DM1 与作为药物偶联物的奥瑞他汀 MMAE 和 MMAF 进行比较，研究了细胞毒性有效载荷对结合特性、细胞毒性和生物分布的影响。所有构建体都具有与 HER2、人类和小鼠白蛋白的特异性和高亲和力结合，值在低至亚 nM 范围内。Z HER2 -ABD-mcMMAF 对几种 HER2 过度表达细胞系表现出最强的细胞毒性作用。在一项实验性治疗研究中，以 2.9 mg/kg 剂量使用 MMAF 为基础的结合物，使 50% 携带 HER2 过度表达 SKOV3 肿瘤的 BALB/c nu/nu 小鼠的肿瘤完全消退，而相同剂量的 Z HER2 -ABD-mcDM1 仅提供中等抗肿瘤效果。与非靶向 Z Taq -ABD-mcMMAF 对照的比较表明了 HER2 靶向特异性。总之，体外强效细胞毒性、体内正常器官最小吸收量和有效递送至肿瘤相结合，使 Z HER2 -ABD- mcMMAF 具有优越的抗肿瘤效果，同时保持了良好的毒性特征，未观察到不良反应。
理事会决策 - 北约克郡议会
建议：授予规划许可，但须符合下列条件并完成 S106 协议，条款详见表 1。2.1. 该申请寻求批准在地方规划中三个分配的地点开发一个混合用途计划，包括 1300 栋房屋、2 公顷就业和相关设施，用于住宅和混合用地。地方规划的政策 DM1 将 Deverell Barracks (R24) 和 Laver Banks (R27) 分配给住房，将 Claro Barracks (R25) 分配给政策 DM3 下的住房和就业混合区。因此，开发原则被认为是可接受的。2.2. 除进入场地的四个入口外，所有事项均留待后续批准。这些被视为地方公路管理局可以接受。
1型糖尿病对儿童和青春期的影响对生长和
调节GH/IGF-1生长轴时，胰岛素在正常生长生理学中起特殊功能。 div>实际上，正常的胰岛素分泌及其在门静脉循环中的足够水平（从肠道，脾脏，胰腺和胆囊传递血液的血液具有肝脏）是必不可少的，即可获得正常的血液浓度IGF-1血液和IGFS联合蛋白（IGFBP）。 div>此外，一些研究表明，胰岛素刺激肝脏中GH亮度（GHR）的表达，增加这些细胞受体的可用性，并促进GH的受体后信号传导，从而调节IGF-1和IGFBPS肝脏中的合成。 div>图1从精确地显示了生长轴的激素因子，以及在1型生物糖尿病患者中发现的改变（DM1）。 div>
实时和间歇扫描连续血糖监测：2 型糖尿病控制的进展和应用
目前，MCG 系统是帮助我们实现血糖控制目标的工具，而迄今为止，毛细血管血糖 (BG) 测量 2 则不然。尽管 MCG 在 1 型糖尿病 (DM1) 患者中的应用十分广泛，但在 DM2 患者中却并不那么普及，但预计未来几年其应用将会越来越广泛。国家卫生系统和药房共同服务总局发布的决议规定了接受多剂量胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者使用 MCG 系统 3 的可及性标准。这项决议赋予我们初级保健医生开具该药物的权力，因为它认为这是大多数 2 型糖尿病患者接受治疗的医疗保健环境。