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DNA甲基化对常规合成和生物疾病改良的抗肿瘤药物（DMARDS）的反应的甲基化特征（DMARDS）
摘要：类风湿关节炎（RA）是一种复杂的疾病，在疾病严重程度和对患者之间标准治疗的反应中显示出异质性。常规，靶标合成和生物疾病改良的风湿性药物（DMARD）的失败率是显着的。尽管有一些用于预测患者反应的模型，但它们的精度有限，需要复制/验证，或者可以通过滑膜活检获得样品。因此，目前尚无预测方法用于常规临床用途。先前的研究表明，仅遗传学和环境因素无法解释患者之间反应的差异。最近的研究表明，脱氧核糖核酸（DNA）甲基化在RA的发病机理和疾病进展中起重要作用。重要的是，在RA患者的血液中发现了对常规，靶标合成和生物学DMARD的反应，并有可能充当预测性生物标志物。本综述将总结并评估主要在血液中的治疗反应中DNA甲基化特征的证据，但还从癌症中患病组织中与RA和自身免疫性疾病相比的进展。我们将讨论使用DNA甲基化特征作为预测标记的好处和挑战，以及该领域未来进步的潜力。
实践指南 - 类风湿性关节炎。......
编者注：与风湿病转诊相关的延误促使我们中的许多人开始接受类风湿性关节炎治疗，而一些家庭医生根本无法获得风湿病专科护理。2019 年 ACR 指南审查了类风湿性关节炎疾病活动性指标，并将临床疾病活动性指数 (CADI) 评为其五个推荐量表中最强的量表。1 CADI 易于获取（https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/CDAI%20Form.pdf），最快完成（两到五分钟），不需要实验室测量，并将疾病活动性评定为缓解、低、中和高。ACR 对初始推荐药物有明确规定——低疾病活动性使用羟氯喹，中度或高度疾病活动性使用甲氨蝶呤。对于服用甲氨蝶呤期间症状不受控制的患者，使用传统合成 DMARD 的三联疗法始终有效。甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹都可以轻松开具处方并进行监测，几乎不需要风湿病专家的指导，而且比生物或靶向合成 DMARD 更安全、耐受性更好、更便宜。—Michael J. Arnold，医学博士，特约编辑
风湿病的先天免疫
背景：类风湿性关节炎 (RA) 是最常见的炎症性关节炎，其发病机制与各种免疫因素有关。自然杀伤 (NK) 细胞是先天淋巴细胞，在 RA 中发挥的作用存在争议，无论是致病性还是保护性 (Shegarfi, H. et al. 2012, Yap, H.-Y. et al. 2018)。之前，我们能够在 RA 患者的 NK 细胞中识别出一种基因特征，这有助于了解 RA 疾病中 NK 细胞的状态，并将 RA 患者与健康对照者区分开来 (Elemam, NM et al. 2019, Elemam, NM et al. 2020)。此外，这种特征可能有助于选择可用于早期检测 RA 和预测 RA 治疗效果的生物标志物。目的：本研究旨在探索几种 RA 治疗药物（如托珠单抗、利妥昔单抗和抗 TNF α（阿达木单抗、依坦西普和戈利木单抗））对 RA 患者 NK 细胞中先前鉴定的基因特征的影响。方法：使用来自公开数据集 (GSE93272) 的全血转录组数据，使用 CIBERSORT 软件预测 RA 患者血液中活化 NK 细胞的百分比。然后，对 NK 细胞百分比和接受托珠单抗治疗的天数进行相关性分析。从招募的 17 名 RA 患者（满足 2010 年 ACR/EULAR RA 分类标准）采集全血样本。使用 RosetteSep 负选择方法分离 NK 细胞，提取 RNA，并使用 qRT-PCR 评估基因表达。将接受托珠单抗、利妥昔单抗或抗 TNF α（阿达木单抗、依那西普或戈利木单抗，但无一患者接受英夫利昔单抗）的 RA 患者与未接受任何生物 DMARD 的患者进行比较。使用学生 t 检验进行统计分析。结果：计算机分析显示，RA 患者中活化 NK 细胞的百分比与接受托珠单抗治疗的天数呈正相关，表明托珠单抗对 NK 细胞活性有直接增强作用。因此，研究不同生物 DMARD 对 RA 患者 NK 基因表达的影响至关重要。在接受托珠单抗、利妥昔单抗或抗 TNF α 疗法的 RA 患者中，已鉴定基因标记中的所有研究趋化因子 (CCL2、CXCL10、CXCL16、CXCR1、CXCR2、CXCR6 和 CCR4) 均发生了显著变化。此外，与未接受治疗的患者相比，接受生物 DMARD 的 RA 患者的 NK 细胞中的其他基因（包括 RELA、ICAM、IL1RN、TLR3 和 TLR10）发生了显著变化。然而，一些基因（包括 CD56、BTK、IBTK、ITGB7、IL1B、PECAM-1、IL12RB2、IFNG 和 CKLF）在接受生物 DMARD 后没有表现出显著变化。结论：总之，NK 细胞活性和基因表达可能受 RA 患者接受的生物 DMARD 类型的影响。因此，这种已识别的 NK 细胞基因特征可用作识别 RA 患者的诊断工具，也可作为 RA 生物 DMARD 的靶点。 参考文献： [1] Elemam, NM、MY Hachim、S. Hannawi 和 AA Maghazachi (2019)。“自然杀伤细胞基因表达可将类风湿关节炎患者与健康对照者区分开来 [摘要]。” ACR/ARP 年会，关节炎与风湿病学增刊 71（增刊 10）。 [2] Elemam, NM、MY Hachim、S. Hannawi 和 AA Maghazachi (2020)。“自然杀伤细胞的差异表达基因可将类风湿关节炎患者与健康对照者区分开来。”基因（巴塞尔）11（5）。 [3] Shegarfi, H.、F. Naddafi 和 A. Mirshafiey (2012)。“自然杀伤细胞及其在类风湿关节炎中的作用：朋友还是敌人？”TheScientificWorldJournal 2012：491974-491974。[4] Yap, H.-Y.、SZ-Y. Tee、MM-T. Wong、S.-K. Chow、S.-C. Peh 和 S.-Y. Teow (2018)。“免疫细胞在类风湿关节炎中的致病作用：对临床治疗和生物标志物开发的影响。”Cells 7 (10): 161。
美国风湿病学会关于 Janus 激酶抑制剂的黑框警告声明
JAK 抑制剂 [托法替尼 (Xeljanz/Xeljanz XR)、巴瑞替尼 (Olumiant) 和乌帕替尼 (Rinvoq)] 是靶向合成的疾病改良抗风湿药物 (DMARD)，广泛用于治疗类风湿关节炎 (RA) 和银屑病关节炎 (PsA)，其中托法替尼最近被批准用于治疗强直性脊柱炎 (AS) 和多关节型幼年特发性关节炎 (pcJIA)。2021 年 ACR RA 临床实践指南建议对甲氨蝶呤无反应者添加生物制剂或靶向合成的 DMARD，例如 JAK 抑制剂。[1] 然而，该指南指出了潜在的新出现的安全信号，并预计 FDA 强制要求对 RA 患者进行长期前瞻性开放标签非劣效性安全性临床试验的结果即将公布。这项研究最近完成，对比了两种剂量的托法替尼（5 毫克和 10 毫克，每日两次）与抗肿瘤坏死抑制剂 (TNFi)（阿达木单抗和依那西普）的效果，两个共同主要终点是主要不良心脏事件 (MACE) 和恶性肿瘤。这项国际研究针对 4,362 名年龄超过 50 岁且至少有一个额外心血管风险因素的 RA 患者进行。
在15年内，类风湿关节炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎的患者中肿瘤坏死因子抑制剂药物存活率的变化
摘要。目标。在15年内，在15年内，在类风湿关节炎（RA），银屑病关节炎（PSA）和障碍性脊柱炎（AS）中，研究了第一种生物疾病修饰的抗肿瘤药物（DMARD）治疗的变化。方法。我们评估了在2004年至2019年在阿姆斯特丹风湿病学和免疫学中心，荷兰雷德（Reade）的常规护理中，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年在荷兰阿姆斯特丹风湿病学和免疫学中心进行了生物学特征和药物存活。开始分为早期（2004-2008），中级（2009-2013）和最近（2014- 2018年）。Kaplan-Meier图和对数秩检验评估了3个观察组和诊断之间药物存活的总体差异，然后进行COX回归对估计危险比（HRS）。结果。我们包括1938年连续开始TNFI疗法的患者，有63％的RA，19％的PSA和19％的AS；女性为65％。随着时间的流逝，药物存活率显着降低（总体p <0.001），主要是由于最近4年的降低而引起的。对于早期组，药物持续的HR为2.04（95％CI 1.71-2.43，p <0.001），中间组的HR为1.92（95％CI 1.58-2.35，p <0.001）。药物的生存时间在疾病之间显着差异（总体p <0.001），主要是由于RA中较短的生存率引起的。RA vs PSA的药物持续性HR为0.58（95％CI 0.47-0.73，p <0.001），RA与AS的HR为0.63（95％CI 0.51-0.78，p <0.001）。结论。患有RA，PSA和目前开始生物学（TNFI）疗法的患者停止使用该药物的时间要比引入药物后不久的患者要早得多。 这很可能是因为替代性新型生物学和靶向合成DMARD处理以及对靶向目标方案的可用性可用，并需要提前切换。患有RA，PSA和目前开始生物学（TNFI）疗法的患者停止使用该药物的时间要比引入药物后不久的患者要早得多。这很可能是因为替代性新型生物学和靶向合成DMARD处理以及对靶向目标方案的可用性可用，并需要提前切换。
“难以治疗”的类风湿性关节炎
摘要 欧洲风湿病协会联盟最近对难治性 (D2T) 类风湿性关节炎 (RA) 进行了定义并提出了管理中需要考虑的要点。本综述总结了最新指南中所依据的 D2T- RA 关键概念。D2T-RA 的主要特征是至少两种不同作用机制的生物/靶向合成抗风湿药 (DMARD) 治疗失败，且有活动性/进展性疾病的证据。然而，进展性疾病的基础不仅限于明确的炎性关节病理，还包括治疗周期的更广泛因素，例如合并症、肥胖和纤维肌痛。这意味着 D2T-RA 包含一个异质性人群，其中一部分表现出真正的治疗难治性疾病。然而，管理中需要考虑的要点强调了在进一步改变治疗方法之前检查是否存在炎性病理的重要性。本综述建议在定义 D2T-RA 时进行更多考虑，识别 D2T 特征并在 D2T-RA 状态发展之前进行干预的潜在价值，以及需要有针对性合成 DMARD 在该人群中的真实世界证据，以便与最近的试验数据进行比较。最后，本综述询问 D2T-RA 的存在是否意味着从一开始就无法有效治疗，以及是否需要药物和非药物管理方法来有效解决更广泛的 D2T-RA 人群。
在15年内，类风湿关节炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎的患者中肿瘤坏死因子抑制剂药物存活率的变化
摘要。目标。在15年内，在15年内，在类风湿关节炎（RA），银屑病关节炎（PSA）和障碍性脊柱炎（AS）中，研究了第一种生物疾病修饰的抗肿瘤药物（DMARD）治疗的变化。方法。我们评估了在2004年至2019年在阿姆斯特丹风湿病学和免疫学中心，荷兰雷德（Reade）的常规护理中，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年在荷兰阿姆斯特丹风湿病学和免疫学中心进行了生物学特征和药物存活。开始分为早期（2004-2008），中级（2009-2013）和最近（2014- 2018年）。Kaplan-Meier图和对数秩检验评估了3个观察组和诊断之间药物存活的总体差异，然后进行COX回归对估计危险比（HRS）。结果。我们包括1938年连续开始TNFI疗法的患者，有63％的RA，19％的PSA和19％的AS；女性为65％。随着时间的流逝，药物存活率显着降低（总体p <0.001），主要是由于最近4年的降低而引起的。对于早期组，药物持续的HR为2.04（95％CI 1.71-2.43，p <0.001），中间组的HR为1.92（95％CI 1.58-2.35，p <0.001）。药物的生存时间在疾病之间显着差异（总体p <0.001），主要是由于RA中较短的生存率引起的。RA vs PSA的药物持续性HR为0.58（95％CI 0.47-0.73，p <0.001），RA与AS的HR为0.63（95％CI 0.51-0.78，p <0.001）。结论。患有RA，PSA和目前开始生物学（TNFI）疗法的患者停止使用该药物的时间要比引入药物后不久的患者要早得多。 这很可能是因为替代性新型生物学和靶向合成DMARD处理以及对靶向目标方案的可用性可用，并需要提前切换。患有RA，PSA和目前开始生物学（TNFI）疗法的患者停止使用该药物的时间要比引入药物后不久的患者要早得多。这很可能是因为替代性新型生物学和靶向合成DMARD处理以及对靶向目标方案的可用性可用，并需要提前切换。
用于矿物勘探和砂矿采矿政策的用水
•该药物没有足够的证据表明比其他生物学和靶向合成疾病改良的抗疾病药物（DMARDS）的优势，目前已偿还了对中等活性的类风湿关节炎的治疗。•根据经济考虑和提交的产品价格，该药物没有成本效益，也没有提供最佳价值。•CDEC建议upadacitinib的药物计划成本不超过成本最低的生物学或靶向合成-DMARD的药物计划成本，以治疗中度至重度类风湿关节炎。•PAN-Canadian Pharmaceutical Alliance（PCPA）与制造商有关该产品的谈判；但是，没有实现足够的价值。其他
EULAR 关于使用合成和生物抗风湿药物治疗类风湿关节炎的建议：2013 年更新
摘要 本文更新了 2010 年欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 关于使用合成和生物抗风湿药物 (分别为 sDMARDs 和 bDMARDs) 治疗类风湿性关节炎 (RA) 的建议。2013 年更新版由一个国际工作组制定，其决定主要基于三篇系统文献综述的证据（sDMARDs 各一篇，包括糖皮质激素、bDMARDs 和 DMARD 治疗的安全性方面）；搜索还涵盖了治疗策略。专家们在达成共识和投票过程中讨论并总结了所提供的证据。得出了证据级别和建议等级，并确定了一致性水平（建议强度）。制定了 14 条建议（而不是 2010 年的 15 条）。删除了部分 2010 年建议，修改或拆分了其他建议。这些建议涵盖了一般方面，例如使用针对目标的治疗方法实现缓解或降低疾病活动度，以及风湿病学家和患者之间需要共同决策。更具体的项目涉及使用传统 sDMARD（csDMARD）策略与糖皮质激素联合使用开始 DMARD 治疗，然后如果 6 个月内未达到治疗目标（或 3 个月内未见改善），则添加 bDMARD 或另一种 csDMARD 策略（根据有无不良风险因素分层后）。肿瘤坏死因子抑制剂（阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、伊维菌素、生物仿制药）、阿巴西普、托珠单抗以及在某些情况下的利妥昔单抗基本上被认为具有相似的疗效和安全性。如果第一种 bDMARD 策略失败，可以使用任何其他 bDMARD。这些建议还将托法替尼作为靶向 sDMARD (tsDMARD) 提出，在获得许可的情况下，建议在使用至少一种 bDMARD 后使用。生物仿制药也得到了解决。这些建议旨在为风湿病学家、患者、国家风湿病学提供信息
风湿病患者的疫苗接种
风湿病患者的感染风险增加，这既是由于其基础疾病状态，也是由于用于治疗的免疫抑制药物。风湿病患者的疫苗学有许多独特之处，包括该患者群体中特殊的感染发病率，也许最重要的是传统合成和生物抗风湿药物 (DMARD) 对疫苗安全性和有效性的影响。生物疗法的引入彻底改变了风湿病的治疗方法，但随之而来的是感染风险的进一步增加，这进一步凸显了疫苗的重要性。在考虑为风湿病患者接种疫苗时，疾病活动性、免疫抑制类型和疫苗接种时机