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超越 MSI-H/dMMR、TMB 和 PD-L1
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癌症治疗评论
在5％的转移性结直肠癌（MCRC）患者中，肿瘤表现出缺陷的不匹配修复（DMMR）系统。 免疫疗法对DMMR MCRC患者有益，最近已获得食品药品监督管理局的批准，为无法切除或转移性DMMR CRC的患者。 尽管DMMR和熟练的MMR（PMMR）CRC肿瘤在生物学上是不同的，但它们通常接受相同的化学疗法和单克隆抗体的治疗。 这包括对免疫疗法反应的DMMR MCRC患者（20-30％）。 但是，尚不清楚这些治疗在DMMR MCRC中是否同样有益。 值得注意的是，与PMMR相比，DMMR MCRC患者的预后较差，这可能部分是由于对治疗的反应较低而引起的。 为避免不必要地接触无效的治疗及其相关毒性，重要的是要确定哪些全身性治疗对DMMR MCRC患者最有益，从而改善其结果。 的确，未来的治疗策略可能涉及免疫疗法，化学疗法和单克隆抗体的组合。 在这项基于证据的综述中，我们总结了DMMR MCRC患者中不同类型的化疗和单克隆抗体的治疗疗效的临床试验。 我们还回顾了DMMR MCRC患者中具有或没有单克隆抗体的化疗潜在差异益处背后的生物学原理。 临床前结果解释的障碍是模型系统的选择。 它们在很大程度上包括传统模型，包括细胞系和异种移植物，而不是更多代表性的模型，例如患者衍生的类器官。在5％的转移性结直肠癌（MCRC）患者中，肿瘤表现出缺陷的不匹配修复（DMMR）系统。免疫疗法对DMMR MCRC患者有益，最近已获得食品药品监督管理局的批准，为无法切除或转移性DMMR CRC的患者。尽管DMMR和熟练的MMR（PMMR）CRC肿瘤在生物学上是不同的，但它们通常接受相同的化学疗法和单克隆抗体的治疗。这包括对免疫疗法反应的DMMR MCRC患者（20-30％）。但是，尚不清楚这些治疗在DMMR MCRC中是否同样有益。值得注意的是，与PMMR相比，DMMR MCRC患者的预后较差，这可能部分是由于对治疗的反应较低而引起的。为避免不必要地接触无效的治疗及其相关毒性，重要的是要确定哪些全身性治疗对DMMR MCRC患者最有益，从而改善其结果。的确，未来的治疗策略可能涉及免疫疗法，化学疗法和单克隆抗体的组合。在这项基于证据的综述中，我们总结了DMMR MCRC患者中不同类型的化疗和单克隆抗体的治疗疗效的临床试验。我们还回顾了DMMR MCRC患者中具有或没有单克隆抗体的化疗潜在差异益处背后的生物学原理。临床前结果解释的障碍是模型系统的选择。它们在很大程度上包括传统模型，包括细胞系和异种移植物，而不是更多代表性的模型，例如患者衍生的类器官。我们为临床研究人员和基本研究人员提供具体建议，以加快有关哪种全身疗法在DMMR MCRC患者中最有效的研究。
微卫星的不稳定性和不匹配修复蛋白缺乏效率：相等的预测标记？
当前的临床指南建议将不匹配修复（MMR）蛋白免疫组织化学（IHC）或分子微卫星不稳定性（MSI）测试作为免疫疗法的预测标记。大多数病理指南都将MMR蛋白IHC视为黄金标准测试，以鉴定具有MMR缺乏症的癌症，并仅建议在特殊情况下进行分子MSI测试或筛查林奇综合征。但是，文献中有一些数据表明两种测试类型可能不相等。例如，分子流行病学研究报告了各种癌症类型中有缺乏的MMR（DMMR）和MSI的速率不同。此外，对这两种测试的直接比较表明，MMR IHC和MSI测试之间的差异相对频繁，尤其是在非直肠直肠癌和非内膜癌症中，对于异常的DMMR表型。也有分散的临床数据表明，如果患者选择基于DMMR与癌症的MSI状态，则免疫检查点抑制剂的效率是不同的。所有这些观察结果都提出了当前的教条，即DMMR表型和遗传MSI状态是免疫疗法的相等预测标记。
免疫检查点抑制剂结肠炎（ICIS结肠炎）
•IHC是护理标准•在福尔马林固定的，石蜡包裹的（FFPE）肿瘤组织•活检和/或被切除的手术样品•内部控制和外部控制•PCR•如果DMMR/MSI-H，则如果dmmr/msi-h•遗传•遗传：lynch综合征：lynch综合症：lynch cyndrome•s-s draff in n ngs ng/ng ng/ng/ng ng/ng ng/ng/ng。
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发表在JCO Precision肿瘤学上，该研究是由Caris与领先的癌症中心合作进行的，包括Caris Precision Ancology Alliance™（Caris POA）中的研究。结果表明，在广泛的癌症类型中，MMR（NGS-MSI）的NGS评估（NGS-MSI）评估（NGS-MSI）与MMR（IHC-MMR）的免疫组织化学分析之间的一致性很高。此外，调查结果表明，NGS提供了超出MMR状态的其他可行的生物标志物的有价值的信息。“准确的MMR评估对于确保患者获得最合适的治疗至关重要，但是对最佳方法进行了行业辩论，” Caris的MD，EVP和Caris首席医疗官和研究作者的George W. Sledge，Jr。和首席医疗官说。“ Caris通过利用其广泛的诊所基因组数据库和全面的分子分析专业知识来解决这个问题，以证明NGS不仅是IHC-MMR的强大替代方案，而且还提供了额外的优势，例如识别其他生物标志物对指导治疗选择至关重要的能力。” MMR有缺陷会导致DNA误差的积累，从而使基因组不稳定并推动癌症发展。IHC-MMR检测到有缺陷的MMR蛋白，而NGS-MSI测量MSI，这是DMMR的基因组结果。 通过直接比较NGS-MSI和IHC-MMR的一致性导致由单个实验室测试的肿瘤样品，Caris为迄今为止提供了最全面的证据，支持NGS-MSI与IHC-MMR的非效率，以识别DMMR驱动的肿瘤。 “ NGS可以检测IHC错过的DMMR情况，而IHC可以识别一些NG可能不会的情况。IHC-MMR检测到有缺陷的MMR蛋白，而NGS-MSI测量MSI，这是DMMR的基因组结果。通过直接比较NGS-MSI和IHC-MMR的一致性导致由单个实验室测试的肿瘤样品，Caris为迄今为止提供了最全面的证据，支持NGS-MSI与IHC-MMR的非效率，以识别DMMR驱动的肿瘤。“ NGS可以检测IHC错过的DMMR情况，而IHC可以识别一些NG可能不会的情况。在对191,767种实体瘤的分析中，NGS-MSI和IHC-MMR之间仅观察到0.31％的不一致，而不一致的肿瘤之间的总体存活率没有差异。“我们的研究强调了NGS对综合分子分析的重要性及其对IHC的非自卑而在鉴定MMR驱动的癌症方面的重要性。尽管两家技术都无法捕获所有DMMR案例，但我们的发现显示
尿路上皮癌的不匹配修复缺乏和微卫星不稳定性：系统评价和荟萃分析
抽象背景不匹配修复缺乏（DMMR）和微卫星不稳定性高（MSI-H）出现在癌症的子集中，并已证明对免疫检查点抑制（ICI）具有敏感性；但是，尿路上皮癌（UC）缺乏前瞻性数据。方法和分析我们进行了系统的审查，以估计UC中DMMR和MSI-H的患病率，包括生存和临床结果。我们搜索了2022年10月26日在主要科学数据库中发表的研究。我们筛选了1745项研究，其中包括110。荟萃分析。结果，膀胱癌（BC）和上游UC（UTUC）中DMMR的汇总加权率为2.30％（95％CI 1.12％至4.65％）和8.95％（95％CI 6.81％至11.67％）。BC和UTUC中MSI-H的合并加权流行率分别为2.11％（95％CI 0.82％至5.31％）和8.36％（95％CI 5.50％至12.53％）。比较局部疾病与转移性疾病，BC中MSI-H的合并加权流行率为5.26％（95％CI 0.86％至26.12％）和0.86％（95％CI 0.59％至1.25％）；在UTUC中，它们为18.04％（95％CI 13.36％至23.91％）和4.96％（95％CI 2.72％至8.86％）。累积地，用ICI处理的DMMR/MSI-H转移性UC的反应率为22/34（64.7％），而化疗为1/9（11.1％）。结论DMMR和MSI-H在UTUC中比在BC中更频繁地发生。在UC中，MSI-H在局部疾病中比转移性疾病更频繁地发生。在UC中，MSI-H在局部疾病中比转移性疾病更频繁地发生。这些生物标志物可以预测转移性UC中ICI的敏感性以及对基于顺铂的化学疗法的抗性。
胆道癌的免疫治疗：值得重新审视
在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发阻断了程序性死亡受体 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）与其特定配体的相互作用，对肿瘤内科产生了突出的影响。1 有研究表明，程序性死亡配体 1（PD-L1）蛋白表达、错配修复缺陷（dMMR）、肿瘤突变负荷（TMB）和不稳定微卫星（MSI）表型是免疫治疗反应的预测生物标志物。2 简而言之，dMMR / MSI-high 表型与接受 ICI 治疗的患者更高的总体反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）相关；同样，许多具有较高 TMB 的实体瘤对免疫疗法的反应也更好。 3 基于这些数据，美国 FDA 于 2017 年批准了抗 PD-1 药物 pembrolizumab，用于治疗任何 dMMR 或 MSI 高恶性肿瘤，无论组织学类型如何。4
BRD4 抑制会损害 DNA 错配修复，诱导错配修复突变特征，并导致 MMR 功能正常的肿瘤对免疫检查点阻断的治疗脆弱性
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍然未知。在这里，我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析，证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物，例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外，BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达，导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外，长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征，增强肿瘤的免疫原性，并且尽管获得了耐药性，但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。
当前III阶段免疫疗法临床试验的回顾
也许是对EC患者的治疗中最大的热情，源于将免疫疗法鉴定为有效治疗策略。催化。6,7这些发现导致美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年5月在2017年5月作为单一疗法的抗PD-1抗体Pembrolizumab（MK-3475，KeyTruda®）的批准，用于DMMR或Microsatellite Insta-High（MSI-H）的固体疗法，其疾病未能满足其疾病的治疗，并且在其疾病中未能满足其疾病的良好状态。这项成就代表了第一个疾病部位的不可知论和组织学独立的癌症药物批准，其中治疗是基于共享的肿瘤生物标志物而不是基于原始的解剖部位。
