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SY-1425的抗肿瘤协同作用，选择性RARA激动剂，...
AML和MD的部分原因是转录因子（即Runx1，NPM1）中的遗传替代，以及表观遗传修饰的基因（即MLL，DNMT3A），导致肿瘤抑制基因失活，从而使不成熟细胞的扩散产生。3在DNA甲基转移酶（DNMT）中的改变特异性导致DNA高甲基化，这有助于通过启动子失活通过启动子灭活基因沉默，并且可以由HMA靶向，HMA可以模仿天然核苷残基并在DNA中取消核苷。一旦合并，HMAS被DNMT1作为胞嘧啶处理，但是这种相互作用会产生一种不可逆的DNA-DNMT1加合物，需要DNA损伤修复才能解决。这会导致DNMT1的损失，因为DNA蛋白加合物被DNA损伤响应途径降解。9损失
开发表观遗传学的博士职位
开发表观遗传学的博士职位开始日期：2024年9月2X精通帖子，在博士学位上加速通道的掌握帖子可在Chu Sainte-Justine Research Center（蒙特利尔，加拿大魁北克）的Serge McGraw博士实验室中获得。McGraw实验室的工作着重于在胚胎发育开始时发生的表观遗传重编程事件以及其放松管制导致发育和神经发育障碍的方式。候选人将利用他的专业知识来发现表观遗传模型失调（DNA甲基化，组蛋白的变化）所涉及的分子机制，这是由于不利的环境暴露而导致的（例如，母亲中的产前酒精暴露）或表观遗传学变化的不良（例如，DNMT3A，DNMT3A，DNMT1），以及在表观遗传学变化的情况下，以及在脑图中的脑海中及其影响。候选人将有机会使用神经发育性疾病和3D皮质器官开发各种鼠模型和干细胞以及多能诱导的多能干细胞（IPSC），并使用新一代生物学测序和生物信息学，成像，分子生物学以及由CRISPR引用。拟议的项目旨在允许候选人在与其项目方向有关的决策中发挥领导作用。资格。我们正在寻找对表观遗传学，发育生物学，干细胞和/或生物信息学领域研究的才华横溢的候选人。所选候选人将必须在项目，生成和分析数据，帮助受训者和编写手稿上独立工作。将在以下领域具有经验和技能的候选者进行优先级： - 神经科学（神经科学（Neuroépigenetics，图像和行为分析）） - 染色质生物学 - 转录组学，包括单细胞方法，包括单细胞的方法 - 甲基化的特征 - 甲基化的甲基化概况 - 甲基化的DNA和基于CRISPR的细胞的修饰 - 基于CRISPR -ristor -swiment -ristim -andim -swertim -abtrys stratim-构成的茎 - 构成了茎 - 构成的茎 - 构图
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急性髓样白血病（AML）是影响髓样谱系的成年人中最常见的急性白血病。最近的进步升级了我们对与AML相关的细胞遗传学异常和分子突变的理解，从而进一步有助于预测和风险分层。基于疾病的高度异质性和细胞遗传学特征，AML患者可以分为有利的，中级和不良风险组。复发性遗传改变提供了对病原体，临床特征以及患者总体存活的新见解。在这篇综述中，我们正在讨论AML的细胞遗传学和经常性基因改变，例如US NPM1，FLT3，CEBPA，TET-2，TET-2，C-KIT，C-KIT，DNMT3A，IDH，RUNX1，AXSL1，AXSL1，WT1，WT1，RAS GENE突变等这些基因突变是重要的prog nostic标记和潜在的治疗靶标。AML患者最初并随后对诱导化疗做出反应（CR），最终大多数都复发了。
基因组和转录组学表征揭示...
结果 TP53 和 DNMT3A 突变是最常见的突变。在我们队列中检测到了在 HGESS（ ZC3H7B- BCOR 和 NUTM2B-YWHAE ）和 LGESS（ JAZF1-SUZ12 ）中常见的经典融合。CCND1 在 HGESS 中显著上调，而编码雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 的 GPER1 和 PGR 的表达在 HGESS 和 LGESS 之间没有显著差异。60% 的 HGESS 患者检测到了富集同源重组修复、细胞周期和磷酸肌醇 3-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径的可操作突变。HGESS 中上调表达的基因在 5 个免疫相关途径中显著富集。大多数 HGESS 患者（85.7%）具有免疫治疗疗效的阳性预测因子。免疫微环境分析显示HGESS具有较高的免疫浸润程度，其中ZC3H7B-BCOR融合的HGESS患者免疫浸润程度相对高于NUTM2B-YWHAE融合的患者。
利用 dCRISPR/Cas9 融合蛋白实现不依赖 DNA 甲基化的长期表观遗传沉默
可编程的 CRISPR/Cas9 DNA 核酸酶是一种多功能的基因组编辑工具，但它需要宿主细胞 DNA 修复机制来改变基因组序列。这一事实导致切割位点的基因组发生不可预测的变化。因此，人们迫切需要能够改变基因组而不会导致 DNA 双链断裂的基因组编辑工具。在这里，我们表明，启动子相关短向导 (sg) RNA 与融合到 Krüppel 相关框域 (KRABd) 的死 Cas9 (dCas9) 以及甲基 CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 的转录抑制域的表达可导致小鼠胚胎干细胞和人类胚胎肾 (HEK) 293 细胞中的持续基因沉默。令人惊讶的是，这种效果在 DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶 3A 和 3B（Dnmt3A 2 / 2 、Dnmt3b 2 / 2 ）耗尽的细胞中是可以实现的，甚至会增强。我们的结果表明，dCas9-KRABd-MeCP2 融合可用于长期表观遗传基因沉默，可用于细胞生物学，并可能用于治疗环境。
可调节的 DNMT1 降解揭示了 DNMT1/DNMT3B 在 DNA 甲基化和基因组组织中的协同作用
DNA 甲基化 (DNAme) 是一种关键的表观遗传标记，可调节维持整体基因组稳定性的关键生物过程。鉴于其多效性功能，对 DNAme 动力学的研究至关重要，但目前可用的干扰 DNAme 的工具存在局限性和严重的细胞毒性副作用。在这里，我们提出了允许通过 DNMT1 耗竭进行可诱导和可逆 DNAme 调节的细胞模型。通过动态评估通过细胞分裂诱导的被动去甲基化的全基因组和位点特异性效应，我们揭示了 DNMT1 和 DNMT3B 之间的协同活动，但不是 DNMT3A，以维持和控制 DNAme。我们表明，DNAme 的逐渐丧失伴随着异染色质、区室化和外周定位的逐渐和可逆变化。DNA 甲基化丧失与由于 G1 停滞而导致的细胞适应性逐渐降低相吻合，并伴有轻微的有丝分裂失败。总之，该系统可以进行具有精细时间分辨率的 DNMT 和 DNA 甲基化研究，这可能有助于揭示 DNAme 功能障碍与人类疾病之间的病因联系。
表观遗传编辑的新兴领域
DNA 甲基化由从头甲基转移酶 DNMT3a 和 DNMT3b 建立，并由 DNMT1 在细胞分裂过程中维持，DNMT1 优先识别半甲基化 DNA 而非非甲基化 DNA。1 DNA 甲基化可被十一种易位甲基胞嘧啶双加氧酶 (TET) 去除，包括 TET1、TET2 和 TET3。2 组蛋白修饰由不同的酶催化。各种组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 催化或去除赖氨酸上的乙酰化。组蛋白甲基转移酶 (HMT) 和脱甲基酶催化或去除赖氨酸上的甲基化，蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 催化组蛋白尾部的精氨酸甲基化。小分子抑制剂是从小分子库中筛选出来的化合物，可干扰特定的生物过程。一些小分子抑制剂针对表观遗传过程，用于基础研究和治疗开发。这些抑制剂的靶标通常是表观遗传标记的写入者或擦除者。DNA 去甲基化剂，如 DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTi)，可降低 DNA 甲基化，已用于抗癌治疗。
通过靶向编辑 DNA 甲基化来下调 MGMT 表达可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除，然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态，该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明，MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好，总体生存率显著提高。因此，在本研究中，我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性，导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之，我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
炎症和克隆的基因改造......
潜力不确定的克隆造血 (CHIP) 与心血管疾病 (CVD) 风险增加有关，据推测是通过炎症小体激活实现的。我们对 424,651 名英国生物银行参与者进行了炎症基因修饰扫描，以寻找 CHIP 相关的 CVD 风险。我们使用血液 DNA 的全外显子组测序数据确定了 CHIP，并将其作为一个复合模型进行建模，将所有驱动基因一起考虑，也分别考虑常见的驱动基因（ DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 和 JAK2 ）。我们为 26 个炎症小体相关基因开发了预测基因表达评分，并评估了它们如何改变 CHIP 相关的 CVD 风险。我们确定 IL1RAP 是跨基因 CHIP 相关 CVD 风险的潜在关键分子，并且 AIM2 基因表达增加导致 JAK2 和 ASXL1 相关的 CVD 风险增加。我们发现，CRISPR 诱导的 Asxl1 突变小鼠巨噬细胞对 AIM2 激动剂的炎症反应特别强烈，与 DNA 损伤反应增强以及 IL-10 分泌增加有关，反映了 ASXL1 CHIP 中 IL10 表达的 CVD 保护作用。我们的研究支持炎症小体在 CHIP 相关 CVD 中的作用，并提供了证据来支持针对 CHIP 相关 CVD 风险的基因特异性策略。
姓氏，名字：Martelli，Maria Paola
工作地址：CREO（血液肿瘤研究中心），血液学与临床免疫学科，医学与外科系，佩鲁吉亚大学P.LE Menghini大学8/9，06132，意大利佩鲁吉亚，意大利电子邮件：Maria.martelli@martelli@unipg.it电话：+39 075 575 578 3603;传真：+39075783834兴趣的专业知识和现场护理领域和治疗恶性血液学疾病的患者，尤其是急性白血病（AML和ALL）；急性白血病临床试验中的首席研究员和共同评估者；肿瘤特异性蛋白的生物化学和功能（即突变NPM1，IDH1/IDH2，DNMT3A和FLT3; EML4/Alk; brafv600e）; Onco-Hersotology中的功能基因组学；急性髓样白血病（AML）的药物发现/发育和靶向治疗； AML的临床和翻译研究； Perugia大学血液学/血液病理学实验室的第一阶段临床研究和实验室主任医学主任，佩鲁吉亚大学血液学/血液病理学实验室的医学主任教育1998-2001人类骨骨髓的生物技术博士学位博士学位Bierer（NHLBI，NIH，美国贝塞斯达，美国）1993-1997血液学专业（荣誉表彰），“ La Sapienza”大学，罗马，意大利，1987- 1993年，M.D.（荣誉表彰）意大利佩鲁吉亚大学自1/11/23以来负责血液学和临床免疫部门，医学系