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发育神经毒性 (DNT) 体外试验...
披露：本研究由美国环境保护署资助。我没有利益冲突需要声明。这只是一个科学演示。本演示中提供的部分或全部数据可能是初步的，可能会发生变化。本演示不代表 EPA 政策，提及的产品或商品名并不构成使用或认可的建议。请勿引用或引述本演示。
DNT 体外电池（SACATM 2024 演示）
披露：本研究由美国环境保护署资助。我没有利益冲突需要声明。这只是一个科学演示。本演示中提供的部分或全部数据可能是初步的，可能会发生变化。本演示不代表 EPA 政策，提及的产品或商品名不构成使用或认可的建议。请勿引用或引述本演示。照片由 CCTE 的 Thresa Freudenrich 拍摄
会议3演示摘要和背景材料
在2023年6月，经合组织发布了测试指南的初步建议，以评估DNT体外电池（DNT IVB）数据[ENV/CBC/MONO（2023）13]。此外，还提供了一系列使用DNT IVB数据在当前监管框架中进行单个化学危害表征的DNT IVB数据进行测试和评估的综合方法（IATA）。这是过去几年中各种监管和学术组的重大努力的结果，标准化了人类相关测试系统中关键神经发育过程（KNP）的17次体外测定，其最终目标是评估任何受调节化学物质的DNT，并最大程度地减少对体内研究中的需求。在可用的案例研究中，DNT IVB证明，提供了有关化学物质的DNT潜在信息的相关，高质量的数据，这些信息正在扰乱早期细胞过程，并且很难在体内测量。
使用一对...
我们使用一对纳米结构从单个偶极子源（SDS）报告了单个光子的高效耦合。当将半径为0.43 µm的SNT放置在钻石纳米（DNT）和钻石纳米（DNW）附近时，发现了56％的最大耦合效率（ηp）为56％的最大耦合效率（ηp），将其最大耦合效率（ηp）置于硅纳米型（SNT）的指导模式中。此外，我们发现改变DNT/DNW的半径并不显着影响ηp值。此外，我们研究了从SDS到DNT的指导模式的单个光子的耦合效率（η）。将径向取向的SDS放置在半径0.4 µm的DNT的侧面时，发现最大η值为87％。我们发现，当DNT放置在另一个DNT和DNW附近时，ηp值会增强。目前的平台可能会在量子网络中打开新的可能性。
摘要
此后，IATA 不断更新来自 DNT IVB、综合化学环境 (ICE) 和文献的更多机制和暴露数据。此外，还提出了各种优先级排序方法。来自 DNT 电池的数据表明，芳香族 OPFR 在与 BFR 相似的浓度下具有活性，因此应进一步评估。然而，DNT IVB 检测提供的有关这些化合物机制的信息有限。通过整合来自 ICE 和文献的信息，内分泌干扰被确定为一种潜在机制。这项 IATA 案例研究强调了增加额外终点的必要性，并表明将 OECD DNT IVB 与其他 NAM 相结合可以提高对 DNT 评估的信心。新的暴露数据表明，人体接触某些 OPFR 可能导致其血浆浓度与发挥体外活性的浓度相似，这表明可能对人体健康存在隐患。
使用同种异体双负CD4
复发/难治性T细胞恶性肿瘤的抽象背景患者的治疗选择有限。由于自体T细胞产物的爆炸污染和靶向T-Linege抗原的CAR-T细胞的爆炸污染可能，使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法对T细胞恶性肿瘤的使用具有挑战性。最近，同种异性双阴性T细胞（DNT）已被证明是安全的，是一种现成的养子疗法疗法，并且可以修改汽车转导。在这里，我们探索了针对T细胞恶性肿瘤的同种异体DNT的抗肿瘤活性，以及使用抗CD4- CAR（CAR4）-DNTs作为T细胞恶性肿瘤的养细胞疗法的潜力。在有或没有CAR4转导的情况下，将健康的供体衍生的同种异体DNT进行了体内扩展。使用基于流式细胞仪的细胞毒性测定和内格拉治模型检查了针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和周围T细胞T细胞淋巴瘤（PTCL）的抗肿瘤活性。使用Transwell分析和阻断测定法研究了作用机制。结果同种异体DNT诱导内源性抗肿瘤的细胞毒性对T-ALL和PTCL的体外诱导，但需要高剂量的DNT才能在体内获得治疗作用。通过使用第三代CAR4转导DNT 4，DNT对T细胞恶性肿瘤的效力显着增强。car4-dnt是无杂化的制造的，并且在体外和体内表现出了针对CD4 + t-全部和PTCL的优质细胞毒性，相对于空载体转型-DNT。CAR4-DNT消除了T-ALL和PTCL细胞系以及一级T-ALL BLAST体外。CAR4-DNT有效地浸润肿瘤，延迟肿瘤进展，并延长了T-ALL和PTCL异种移植物的存活。此外，用PI3KΔ抑制剂Idelalisib对CAR4-DNT进行了预处理，促进了CAR4-DNT的记忆表型，并增强了其体内的持久性和抗白血病功效。从机械上讲，LFA-1，NKG2D和Perforin/ Granzyme B脱粒途径参与DNT介导的TNT介导的CAR4-DNT介导的T-ALL和PTCL的杀伤。结论这些结果表明，CAR4-DNT可以有效地靶向T-ALL和PTCL，并支持同种异体CAR4-DNT作为T细胞恶性肿瘤的产卵细胞疗法。
革命性的发育神经毒性测试
抽象的发育神经毒性（DNT）测试在过去二十年中取得了巨大进步。即使在2007年的DNT测试中的动物OECD测试指南之前，2005年开始的一系列非动物技术研讨会和会议都塑造了一个社区，该社区提供了一系列体外测试方法（DNT IVB）的全面电池。现在，其数据解释已被最近的经合组织指南涵盖（No.377）。在这里，我们概述了该领域的进展，重点是测试策略的演变，新兴技术的作用以及OECD测试指南对DNT测试的影响。，这是针对化学物质对人类健康最复杂的危害之一的无动物测试方法的靶向发展的一个例子。这些发展从字面上始于空白的板岩，没有提出的替代方法可用。在过去的二十年中，尖端的科学实现了一种测试方法的设计，该方法能够避免动物，并使吞吐量能够解决这一挑战性危害。显然，该领域需要指导和法规，但应更优先考虑化学暴露引起的人类认知能力的巨大经济影响。除此之外，在体外测试中名声的主张是它带来的巨大科学进步，以理解人的大脑，其发育以及如何受到干扰。
附件 XV 报告限制提案...
2,4-二硝基甲苯 (2,4-DNT) 根据欧盟法规 (EC) 第 1272/2008 号 (CLP) 被归类为 1B 类致癌物、H350（可能致癌）1，因此被列入授权候选名单（2010 年 1 月 13 日；ED/68/2009 2 ）和 REACH 附件 XIV（欧盟委员会法规 (EU) 第 143/2011 号），有效期为 2015 年 8 月 21 日。根据 REACH 法规第 69(2) 条对现有证据进行评估后，ECHA 认为，该物质的某些用途可能会导致物品中 2,4-DNT 存在的风险得不到充分控制。附件 XV 限制提案针对的是尚未受到监管的物品中的风险。目前没有关于欧盟目前制造、进口或出口 2,4-DNT 的信息，且 ECHA 尚未收到该物质的注册。
使用Caenorhabditis elegans
对监管机构负责评估风险的许多化学物质中很少有人对发育神经毒性（DNT）进行了仔细的测试。为加快测试工作以及减少脊椎动物的使用，付出了巨大的努力，致力于替代实验室模型进行测试。DNT的主要机制是由于神经发育过程中化学暴露而改变的神经元结构。Caenorhabditis秀丽隐杆线虫是神经生物学家和发育生物学家广泛研究的线虫，在较小程度上由神经毒理学家进行了研究。秀丽隐杆线虫中神经系统的发育轨迹很容易可视化，通常完全不变并且完全映射。因此，我们假设秀丽隐杆线虫可能是一个强大的体内模型，以测试化学物质，以改变神经元结构的发育模式。为了测试这是否可能是真的，我们开发了一种新型的秀丽隐杆线虫DNT测试范式，其中包括整个发育中的暴露，检查所有主要神经递质神经元类型以进行建筑改变，并测试针对多巴胺能，胆碱能和谷氨酸氨酸性功能的行为。我们使用这种范式来表征早期暴露于发育神经毒性铅，镉和苯并（A）pyrene（BAP）对多巴胺能，胆碱能和谷氨酸氨基氨基氨基氨基甲基体系结构的影响。我们还评估了暴露是否会改变神经元规范，这是通过表达特定神经递质诊断的表达来评估的。我们尚未确定我们检查的神经元明显的神经递质类型发生的情况，但许多神经元形态发生了变化。我们还发现，在秀丽隐杆线虫中，神经元特异性的行为是针对人群中期的秀丽隐杆菌中的，在早期阶段的形态神经退行性变化。功能变化与我们观察到的神经元类型的形态变化一致。我们确定了与哺乳动物DNT文献中报道的变化一致的变化，从而加强了秀丽隐杆线虫作为DNT模型的案例，并进行了新的观察结果，应在以后的研究中进行跟进。
整合筛选水平的发育神经毒性（...
•缺乏几个细胞过程和已知对正常神经发育至关重要的全身过程的测定（请参阅章节在体外电池中的发育神经毒性（测定的描述）和DNT IVB的评估以进行化学测试）。