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DS-3939a，一种新型的Ta-Muc1靶向抗体 - 药物结合物（ADC），具有DNA拓扑异构酶I抑制剂DXD，在PROC
Mayuko Yukiura，博士； Kohei Takano，M.S；高桥大桥（Kazuki Takahashi）博士； Michiko Kitamura； Kazunori Oyama博士； Kokichi Honda，D.V.M。 div> ; Yoshinobu Shiose博士，MBA。 div> ; Wataru Obuchi博士； Yamada Makiko博士； Ken Sakurai D.V.M.，博士； Kazuyoshi Kumagai D.V.M.，博士； Riki Goto; Akiko Zizebustu博士； Takashi Kagari博士； Abe Yuki Abe博士； Toshinori Agatsuma博士 div>Mayuko Yukiura，博士； Kohei Takano，M.S；高桥大桥（Kazuki Takahashi）博士； Michiko Kitamura； Kazunori Oyama博士； Kokichi Honda，D.V.M。 div>; Yoshinobu Shiose博士，MBA。 div>; Wataru Obuchi博士； Yamada Makiko博士； Ken Sakurai D.V.M.，博士； Kazuyoshi Kumagai D.V.M.，博士； Riki Goto; Akiko Zizebustu博士； Takashi Kagari博士； Abe Yuki Abe博士； Toshinori Agatsuma博士 div>
使用双堆积毛细管电泳-质谱法定量分析异质组织中的药物分布
图 2 LDMS 预浓缩/分离过程机理以及 LDMS-CE-TOF/MS 和 TQ/MS 的分析结果。 (a) 通过扫描和 AFMC 对样品溶液中的 DXd 进行预浓缩。 由于双堆积机制，DXd 被精确聚焦并与生物基质分离。 (b) 普通 CE-TQ/MS（未经任何预浓缩，1 μ M DXd）和 LDMS-CE-TQ/MS（1 nM）的提取离子电泳图；灵敏度提高了 1000 倍。 (c) 对与小鼠肝匀浆混合的 10 nM DXd 和 10 nM MMAE 进行 LDMS-CE-TOF/MS 分析。 DXd 和 MMAE 成功聚焦并与代谢物分离。 (d) LDMS-CE-TQ/MS 分析后的峰面积校准曲线。 R 2 超过 0.999，LOQ 为 420 fM（420 zmol，S/N = 10）。（e）2 pM DXd 与 100 pM DXd- d 5 和小鼠肝匀浆混合的 LDMS-CE-TQ/MS 分析。成功检测到 DXd，峰面积 RSD 为 7.1%，定量准确度为 110%。
trastuzumab deruxtecan
不太可能给环境带来重大风险。这是因为它们被认为是天然存在的产物，因此非常容易受到快速化学，物理和生物学降解的影响，因此预计不会在环境中保持稳定或生物学活跃。遵循的评估解决了该评估中称为DXD的药物成分（非蛋白质 - 运动）的风险。根据欧洲药品局的药物环境风险评估指南（参考文献1; EMA/CHMP/SWP/4447/00），使用DXD不太可能代表环境的风险，因为注册时预测的环境浓度（PEC）低于欧盟PEC PEC动作限额为0.01 µg/l。但是，已经在活性药物（DXD）上生成了一些环境数据，因此已经提出了这样的评估。代谢和排泄，因为这三个成分旨在彼此分离，一旦与患者的HER2阳性靶细胞结合，它们将分别排出。一项临床前药代动力学研究报道，静脉输送后DXD排泄的主要途径是粪便途径，尿液中唯一可检测到的代谢物和粪便是未代谢的DXD（参考文献2）。环境风险摘要预测的环境浓度（PEC） /预测没有效应浓度（PNEC）比为1.9x10 -5，这意味着预计DXD的使用可以对环境提出微不足道的风险。
曲妥珠单抗在乳腺癌中的应用
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，由人源化抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂细胞毒性有效载荷 (DXd) 共价连接而成。高药物抗体比 (8:1) 确保在 T-DXd 内化并随后裂解其四肽基接头后，将高浓度的 DXd 输送到目标肿瘤细胞。DXd 的膜通透性使其能够穿过细胞膜并可能对周围肿瘤细胞发挥抗肿瘤活性，而不管 HER2 表达如何。T-DXd 独特的作用机制反映在其对 HER2 阳性晚期乳腺癌患者（在大量接受过治疗的人群以及之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的人群）以及 HER2 低转移性乳腺癌的临床试验中的疗效上。因此，T-DXd 等 ADC 有可能改变转移性乳腺癌中针对 HER2 的治疗模式，最终包括辅助/新辅助治疗。
一种新型的拓扑异构酶I抑制剂抗ICAM-1抗体偶联物用于治疗血液学恶性肿瘤和实体瘤
图5。动物内剂量升级非人类灵长类动物（NHP）的毒性研究表明，DAR 8与基准接头付费量DXD结合的ICAM-1抗体与良好的抗体暴露良好耐受性。证明ICAM-1可以成为基于拓扑异构酶I的ADC的安全目标。分别用10 mg/kg，20 mg/kg和41 mg/kg/kg icam -1 -dxd在第1、15和29天静脉内给予两只雌雄猴子，每性别一只猴子，分别用10 mg/kg，20 mg/kg和41 mg/kg/kg ICAM -1 -DXD给药（如红色箭头指示）。血样，以确定血浆中总抗体浓度。所有动物一直存活到研究结束，没有任何可观的体重减轻或遇到痛苦的迹象。在血液学，临床化学和凝血分析中没有观察到的发现。在组织和器官的总体和微观检查中未观察到异常。计划对ICAM -1 -VC001进行NHP研究。
DATROWAY在日本批准HR阳性，HER2阴性乳腺癌
Press Release DATROWAY ® Approved in Japan as the First TROP-2 Directed Therapy for Patients with Previously Treated Unresectable or Recurrent HR Positive, HER2 Negative Breast Cancer • First global approval based on TROPION-Breast01 where DATROWAY significantly reduced the risk of disease progression or death by 37% versus chemotherapy • Second DXd antibody drug conjugate approved in Japan based on Daiichi Sankyo's DXD技术东京 - （2024年12月27日） - Daiichi Sankyo's（TSE：4568）Datroway®（Datopotamab deruxtecan）
药品名称：Datopotamab deruxtecan
Datopotamab deruxtecan 是一种抗体-药物偶联物，由重组人抗滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) IgG1 单克隆抗体 (MAAP-9001a) 通过共价结合的可裂解药物接头与拓扑异构酶 I 抑制剂 (DXd) 结合而成。TROP2 是由 TACSTD2 基因产生的滋养层细胞表面抗原。它是一种跨膜糖蛋白，参与钙信号传导和其他信号通路，通常在癌细胞中上调。Datopotamab deruxtecan 与表达 TROP2 的细胞表面的 TROP2 结合并被内化。在细胞内经过酶促处理后，细胞毒性有效载荷 (DXd) 被释放到细胞质中，在那里它通过引起双链 DNA 断裂来抑制细胞复制并促进靶细胞的细胞凋亡。1,2
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• EZWi-Fit ® 采用 TopI 抑制剂作为负载，内在效力高于 Dxd。该负载不是 ABC 转运蛋白的底物，具有显著的旁观者效应。• 化学修饰的稳定可裂解连接子具有很强的亲水性。通过非 MC 化学结合，连接子-负载的解离大大减少。• 无论靶标和肿瘤类型如何，基于 EZWi-Fit ® 平台衍生的 ADC 均表现出优于 GGFG-Dxd ADC 的体内疗效。ADC 在多种对 MMAE 或 Dxd 有抗性的 CDX 和 PDX 模型中表现出肿瘤抑制或根除活性。即使在靶标表达较低时，ADC 也表现出令人印象深刻的活性。• 由于清除率低，EZWi-Fit ® 衍生的 ADC 具有很好的血清和肿瘤暴露。对多种 EZWi-Fit ® 衍生 ADC 的 NHP 安全性评估显示出很好的耐受性。
课程教学大纲：数据挖掘和道德对话
课程概述：本课程提供了对数据挖掘技术的深入探索，结合对与这些技术相关的道德含义和对话实践的批判性研究。学生将在数据挖掘方面发展技术技能，并参与有关数据隐私，算法偏见以及数据挖掘的社会影响更大的结构化对话。该课程将高级技术主题与从差异（DXD）研讨会的对话中学到的对话技术相结合。
第一三共和默克公司，美国新泽西州拉威市……
新闻稿 第一三共和美国新泽西州拉威市默克公司宣布就三种第一三共 DXd ADC 进行全球开发和商业化合作 • 此次合作将第一三共成熟的 ADC 专业知识和 DXd 技术与美国新泽西州拉威市默克公司在肿瘤学和临床开发能力方面的深厚经验相结合，以推进和扩大 ADC 对多种癌症患者的覆盖范围 • 第一三共和美国新泽西州拉威市默克公司将在全球范围内共同开发和商业化 patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan 和 raludotatug deruxtecan，但日本除外，第一三共在日本保留独家权利 • 美国新泽西州拉威市默克公司将向第一三共支付 40 亿美元的预付款，此外还将在后续支付 15 亿美元未来 24 个月，并可能在未来销售里程碑实现的情况下额外支付高达 165 亿美元，总潜在对价高达 220 亿美元 • 第一三共投资者电话会议定于 10 月 20 日星期五美国东部时间上午 6 点/日本标准时间晚上 7 点举行东京和新泽西州巴斯金里奇——（2023 年 10 月 20 日）——第一三共 (TSE: 4568) 和默克公司，