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DNA修复途径是与曲妥珠单抗Deruxtecan在HER2靶向的抗体抗体 - 毒物结合物中耐药的耐药性HER2过表达
蛋白质还原似乎在我们观察到HER2指导的ADC耐药细胞系中HER2表达降低的过程中起作用。确认降低HER2蛋白水平是否是对T-DXD抗性的原因，我们在T-DXD耐药的BC细胞系中过表达HER2，并测量了T-DXD的抗增殖作用。HER2的过表达不会诱导T-DXD的抗增殖作用（sup。 图4A）。 表明，HER2定向ADC抗性细胞系中HER2的表达降低足以进行ADCHER2的过表达不会诱导T-DXD的抗增殖作用（sup。图4A）。 表明，HER2定向ADC抗性细胞系中HER2的表达降低足以进行ADC图4A）。表明，HER2定向ADC抗性细胞系中HER2的表达降低足以进行ADC
新闻稿 - patritumab deruxtecan被授予优先级...
•基于Herthena-Lung01结果提交的结果显示，PatiTumab Derxecan在先进的EGFR锻造的非微小细胞肺癌的患者中表现出临床意义和持久的反应对于这些患者，东京和晒太阳的山脊，新泽西 - （2023年12月22日）-Daiichi Sankyo（TSE：4568）和Merck＆Co.，
SHR-A1811，一种新型抗HER2抗体 - 药物结合物，具有最佳的药物与抗体比，优越的旁观者杀戮效果和有利的安全概况
SHR169265比SHR197971（DXD类似物）表现出更好的渗透性，更强的细胞毒性和更快的全身清除率。SHR-A1811的药物与抗体比（DAR）通过平衡功效和毒性优化为6。SHR-A1811显示出对各种细胞系的HER2依赖性生长抑制作用，以及理想的旁观者杀死能力。SHR-A1811以剂量依赖性的方式导致肿瘤生长抑制甚至消退，至少与HRA18-C015（T-DXD的生物仿制药）和抗HER2-SHR2-SHR2-SHR169265（DAR 8）在具有HER2表达水平范围范围的多个Xenograft模型中。SHR-A1811表现出良好的药代动力学特征，在不同物种的血浆中出色的稳定性以及有利的临床前安全性。cynomolgus猴子中最高的非毒性剂量（HNSTD）为40 mg/kg，胸腺作为主要靶器官。
交付承诺的时间：在精确肿瘤学时代，ERBB2改变作为结直肠癌患者的治疗选择的作用
摘要：受体酪氨酸激酶红细胞癌基因B2（ERBB2），也称为人表皮生长因子受体2（HER2），代表了致癌驱动因素，并已在乳腺癌和胃癌中有效靶向。最近，下一代测序（NGS）发现ERBB2是转移性结直肠癌（MCRC）的有前途的治疗靶标，在该靶标（MCRC）中，在3-5％的患者中会改变它，但目前尚未批准用于此用途的治疗。在此，我们介绍了一个中心的经验，可以使用NGS诊断可起作用的遗传ERBB2改变并利用最新的治疗选择。在2019年10月至2022年12月之间，共有107例晚期CRC患者接受了分子分析，显示两名患者的ERBB2突变和其他两名患者的ERBB2扩增。这些发现与免疫组织化学（IHC）染色相关。用曲妥珠单抗 - deruxtecan（T-DXD）治疗了两名患者。我们提出了两例可操作的ERBB2改变患者的示例性病例，以证明T -DXD在经过预处理的ERBB2阳性MCRC患者中的有效性以及对早期分子促进的需求。为了充分利用这种有前途的治疗的潜力，必不可少的分子促进和靶向疗法的启动是必不可少的。
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
概述 本文档介绍了 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 的使用。Enhertu 是 HER2 靶向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，可选择性地将化疗药物递送至 HER2 过表达的肿瘤细胞。肿瘤细胞内的溶菌酶对药物进行内化和细胞内连接体裂解，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。乳腺癌是一种由恶性（癌性）细胞组成的肿瘤，这些细胞开始在乳房中生长，并可能扩散（转移）到周围组织和身体的其他部位（美国癌症协会，2016 年）。乳腺癌通常采用多种方式治疗，包括手术、放射疗法、化疗和激素疗法的组合（美国国家癌症研究所，2019 年）。肿瘤的临床和病理特征会影响预后和治疗选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2，通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到 HER2 基因。HER2 基因的扩增后来与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。每年约有 255,000 名患者被诊断出患有浸润性乳腺癌，其中约五分之一的病例被归类为 HER-2 阳性。含有曲妥珠单抗和第二种非特异性细胞毒性药物的抗体药物偶联物能够更特异性地靶向 HER-2 癌细胞并发挥其抗肿瘤作用。Kadcyla 和 Enhertu 是目前市场上仅有的两种 HER2 导向抗体药物偶联物。Kadcyla 与微管蛋白抑制剂 emtansine 相关，而 Enhertu 与拓扑异构酶抑制剂 DXd 相关。FDA 批准的 Enhertu 适应症包括：
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 的使用。Enhertu 是 HER2 靶向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，可选择性地将化疗药物递送至 HER2 过表达的肿瘤细胞。肿瘤细胞内的溶菌酶将药物内化并裂解成细胞内连接体，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。乳腺癌是一种由恶性（癌性）细胞组成的肿瘤，这些细胞开始在乳房中生长，并可能扩散（转移）到周围组织和身体的其他部位（美国癌症协会，2016 年）。乳腺癌通常采用多种方式治疗，包括手术、放射疗法、化疗和激素疗法的组合（美国国家癌症研究所，2019 年）。肿瘤的临床和病理特征会影响治疗的预后和选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2，通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初，HER2 基因是在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到的。后来，HER2 基因的扩增与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。每年约有 255,000 名患者被诊断出患有浸润性乳腺癌，其中约五分之一的病例被归类为 HER-2 阳性。含有曲妥珠单抗和第二种非特异性细胞毒性药物的抗体-药物偶联物能够更具体地靶向 HER-2 癌细胞并发挥其抗肿瘤作用。Kadcyla 和 Enhertu 是目前市场上仅有的两种 HER2 靶向抗体-药物偶联物。Kadcyla 与微管蛋白抑制剂 emtansine 相关，而 Enhertu 与拓扑异构酶抑制剂 DXd 相关。FDA 批准的 Enhertu 适应症适用于治疗
转移性乳腺癌的临床进展
抗体药物偶联物 (ADC) 将化疗的强效细胞毒性与抗体的抗原特异性靶向方法结合到一个分子中。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP-2) 是一种参与钙信号转导的跨膜糖蛋白，在多种肿瘤类型中表达。TROP-2 在 HER2 阴性乳腺肿瘤 (HR + /HR-) 中的表达较高，并且与较差的生存率相关。Sacituzumab govitecan (SG) 是一种首创的 TROP-2 导向 ADC，其抗 TROP-2 抗体通过可水解接头与拓扑异构酶抑制剂 SN-38 偶联。该可水解接头允许膜通透性有效载荷在细胞内和细胞外释放，从而实现“旁观者效应”，有助于该药物的疗效。与化疗相比，SG 在治疗已接受治疗的转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 时，无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 显著改善，因此获得了监管部门的批准。报告的常见不良事件 (AE) 是中性粒细胞减少症和腹泻。SG 还在 HR + /HER2-转移性乳腺癌 (MBC) 的 III 期试验中表现出优于化疗的临床活性，并且正在对一线转移性和早期 TNBC 进行评估。Datopotamab deruxtecan (Dato- DXd) 是一种 TROP-2 ADC，与 SG 的不同之处在于它具有可裂解的四肽连接子和更有效的拓扑异构酶抑制剂有效载荷。这种结构在循环中高度稳定，半衰期比 SG 更长，并且在细胞内溶酶体蛋白酶存在下会发生裂解。Dato-DXd 在未选择的转移性 TNBC 中表现出初步疗效，常见不良反应是低度恶心和口腔炎。 Dato-DXd 目前正在转移性 TNBC 和 HR + /HER2- MBC 中进行 III 期研究。这些新型 TROP-2 ADC 有可能在 MBC 和早期乳腺癌 (EBC) 中提供增强的疗效和降低的毒性。
Enhertu, INN-曲妥珠单抗
此药品需要接受额外监控。这将允许快速识别新的安全信息。请医疗保健专业人员报告任何疑似不良反应。有关如何报告不良反应，请参阅第 4.8 节。 1. 药品名称 Enhertu 100 mg 浓缩粉末，用于输液溶液 2. 定性和定量组成 一瓶浓缩粉末，用于输液溶液，含有 100 mg trastuzumab deruxtecan。配制后，一瓶 5 mL 溶液含有 20 mg/mL trastuzumab deruxtecan（请参阅第 6.6 节）。曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，含有人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体 (mAb)，其氨基酸序列与曲妥珠单抗相同，由哺乳动物 (中国仓鼠卵巢) 细胞产生，通过基于四肽的可裂解接头与 DXd (一种依沙替康衍生物和一种拓扑异构酶 I 抑制剂) 共价连接。每个抗体分子上附着约 8 个 deruxtecan 分子。有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。3. 药物形式用于输液溶液的浓缩粉末。白色至黄白色冻干粉末。 4. 临床特点 4.1 治疗适应症 乳腺癌 HER2 阳性乳腺癌 Enhertu 单药疗法适用于治疗已接受过一种或多种抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。 HER2 低乳腺癌 Enhertu 单药疗法适用于治疗已接受过转移性化疗或在完成辅助化疗期间或后 6 个月内出现疾病复发的不可切除或转移性 HER2 低乳腺癌成年患者（见第 4.2 节）。 非小细胞肺癌 (NSCLC) Enhertu 单药疗法适用于治疗肿瘤具有激活 HER2 (ERBB2) 突变且需要在铂类化疗（联合或不联合免疫疗法）后进行全身治疗的晚期 NSCLC 成年患者。