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dyrk1a和21q22.13缺失综合征
什么是dyrk1a综合征？dyrk1a是参与大脑发育的基因。它首先在1996年进行了特征，但仅被认为与2008年的神经发育状况有关。dyRK1a基因在一个名为Q22.13的区域中是21染色体。它是21Q22.13缺失综合征中缺少的基因之一。患有21q22.13缺失综合征和DYRK1A基因变化的儿童具有许多类似的特征。现在很明显，21Q22.13缺失综合征的关键特征是由DYRK1A基因的一个副本的功能丧失引起的。大多数患有DYRK1A综合征的儿童和成年人都会影响DYRK1A基因的变化很小（通常是基因DNA序列中的单个字母变化）。这被称为基因序列变体。大约13％的DYRK1A综合征患者具有21染色体的缺失，该染色体已清除了部分或所有DYRK1A基因，约3％的人具有染色体重排（称为易位），导致该基因中断（Fenster 2022）。一些缺失还包括其他基因，这些基因可能会引起仅失去DYRK1A基因的个人所没有的其他特征。DYRK1A综合征最常见的特征所有DYRK1A综合征的儿童至少具有适度的发育延迟或学习障碍。只有一半以下的DYRK1A综合征患者接受了自闭症谱系障碍（ASD）的诊断，而70％的人至少具有一种ASD特征，例如仪式化行为（Earl 2017）。在2022年研究项目发现中描述的97个个体中，有20％（Fenster 2022）报告了心脏问题。一项研究项目（Fenster 2022）审查了97名DYRK1A综合征患者可用的信息，并报告了以下特征，并报告了以下特征，通常观察到：◼小型（94％）（94％）◼延迟或没有语音（91％）（91％）◼延迟步行（88％）◼（88％）◼喂食（85％）◼（85％）thore（85％）（61％）（61％），但大多数（最多）（最多）（最多）（最多）（最多）（最多），但大多数（88％）thand of thorsy（hark）（最多）（hark）（最多）（hark yshore）（最多）（最多）（hark）（最多），但较短（88％）◼ anomalies) ◼ Poor muscle tone (hypotonia) (54%) / stiff muscles (hypertonia) (35%) ◼ Gastro-oesophageal reflux (52%) / constipation (52%) ◼ Seizures, including febrile seizures (seizures associated with a fever) (81%) Children with DYRK1A syndrome are often reported as having a lower birth weight and short stature, but在预期范围内，也有许多具有出生体重 /身高测量值的人。
dyrk1a是Xenopus laevis
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.13.575394 doi：Biorxiv Preprint
DYRK1A 和 GATA1 在 21 三体巨核细胞生成中的协同作用
简介：患有唐氏综合症 (DS) 或 21 三体综合症 (T21) 的儿童罹患暂时性异常髓系造血 (TAM) 和唐氏综合症急性巨核细胞白血病 (ML-DS) 的风险较高 (1, 2)。TAM 是一种新生儿前白血病，由胎儿时期 T21 与 GATA1s 的独特遗传相互作用引起，GATA1s 是关键造血转录因子 GATA 结合蛋白 1 (GATA1) 的 N 端截短异构体。TAM 和 ML-DS 母细胞均以 GATA1 体细胞突变为特征，从而产生 GATA1s (3, 4)，但 ML-DS 母细胞还会获得“第三次打击”突变，通常是在表观遗传调节因子或黏连蛋白复合物成员中 (5, 6)。值得注意的是，在缺乏 T21 的个体中，生殖细胞 GATA1s 突变会导致先天性贫血、血小板减少和/或中性粒细胞减少，但与白血病无关 (7, 8)，这证实了 GATA1s 和 T21 共同促进白血病的必要性。细胞周期在造血发育过程中受到精确控制。GATA1 已被证实能抑制细胞周期进程和增殖，并通过阻止转录激活因子 E2Fs 与其下游靶标结合来促进造血细胞的终末分化 (9–11)。Rb/E2F 通路对细胞周期调控至关重要，通常受 GATA1 抑制；然而，由于 GATA1 N 端对这种相互作用至关重要，GATA1s 无法抑制激活因子 E2Fs (9–11)。 GATA1 还抑制 GATA2（GATA 结合蛋白 2），GATA2 是一种造血转录因子，对造血干细胞 (HSC) 和巨核细胞扩增至关重要，在 ML-DS 中经常过表达 (12)。由于没有 N 端结构域，GATA1s 无法正确下调 GATA2，导致 HSC 和巨核细胞过度增殖 (13, 14)。
DYRK1A 和 GATA1 在 21 三体巨核细胞生成中的协同作用
患有唐氏综合征 (DS) 或 21 三体综合征 (T21) 的患者罹患暂时性异常骨髓增生 (TAM) 和急性巨核细胞白血病 (ML-DS) 的风险较高。TAM 和 ML-DS 都需要 GATA1 的产前体细胞突变，从而产生截短的异构体 GATA1。单个 21 号染色体 (HSA21) 基因与 GATA1 协同作用以进行白血病转化的机制很难研究，部分原因是具有野生型 GATA1 (wtGATA1) 或 GATA1 的人类细胞模型有限。HSA21 编码的 DYRK1A 在 ML-DS 中过度表达，可能成为治疗靶点。为了确定 DYRK1A 如何与 GATA1 协同影响造血，我们使用基因编辑破坏了同源 T21 诱导多能干细胞 (iPSC) 中 DYRK1A 的所有 3 个等位基因，这些干细胞具有和不具有 GATA1 突变。出乎意料的是，造血分化表明 DYRK1A 缺失与 GATA1 结合会导致巨核细胞增殖增加和成熟度降低。这种增殖表型与 D 型细胞周期蛋白的上调和 Rb 的过度磷酸化有关，从而允许 E2F 释放并解除其下游靶标的抑制。值得注意的是，DYRK1A 缺失对具有 wtGATA1 的 T21 iPSC 或巨核细胞没有影响。这些令人惊讶的结果表明，DYRK1A 和 GATA1 可能协同抑制 T21 中的巨核细胞增殖，并且 DYRK1A 抑制可能不是 GATA1 相关白血病的治疗选择。
随着衰老而增加的血浆dyRK1a可以预防神经退行性疾病
需要更有效地预防阿尔茨海默氏病的早期标记。我们先前表明，与对照组相比，血浆DYRK1A水平降低了血浆DYRK1A的水平。我们在认知健康的老年志愿者的血浆中评估了dyRK1a，患有阿尔茨海默氏病（AD），陶氏病或唐氏综合症（DS）的人以及来自患有DS的个体的淋巴母细胞。dyrk1a水平与无症状的老年人和AD患者的脑淀粉样蛋白β负担成反比。在呼吸病的患者中还检测到低DYRK1A水平。DS患者的DYRK1a水平高于对照，尽管DS和痴呆症患者的水平较低。这些数据表明，血浆DYRK1A水平可用于早期检测AD AD的风险和AD的早期检测。我们假设中年（40 - 50岁）缺乏Dyrk1a的增加可能是在认知能力下降之前的警告，反映了AD的风险增加。
唐氏综合症小鼠模型大脑中dyRK1a表达的性别特异性发育改变
唐氏综合症（DS）中异常的神经发育（通过人类染色体的一式三次造成）通常归因于基因剂量不平衡，将三叶基因的过度表达与破坏的发育过程联系起来，而DYRK1A与DYRK1A特别含义。我们假设，trisomic小鼠中的区域脑DyRK1a蛋白过表达在性别特异性模式中随发育而有所不同，这可能与DyRK1A转录不同，而DyRK1A拷贝数的副本副本数量从否则Trisomic小鼠中的3减少到2，而不是其他曲核小鼠的Dyrk1a，独立于其他trisomamic Genes。dyrk1a的过表达随着年龄，性别和大脑区域而变化，两性的产后日（P）6的峰值过表达。性别依赖性差异也从p15-p24中明显出现。减少DYRK1A拷贝数证实，这些差异取决于Dyrk1a基因剂量，而不是其他三异构体基因。trisomic dyRK1a mRNA和蛋白表达不高度相关。在trisomic神经发育过程中DYRK1A过表达的性别特异性模式可以为DS治疗干预提供机械靶标。
DYRK1A抑制剂在唐氏综合症急性淋巴细胞白血病的新型模型中的功效
患有DS的儿童还表现出由于CHE Maperapy后的感染和毒性而引起的治疗相关死亡率增加，复发后的累积风险更高，而复发后的累积较低。4这种情况强调了开发更有效和目标疗法以改善这些弱势儿童的生存和护理质量的迫切需求，这些弱势儿童的生存率和质量通常与21三体疾病有关的额外的共同辅助性，这使他们的临床管理变得复杂。靶向方法和免疫疗法对小儿白血病的有希望的结果。5因此，需要开发新的DS-ALL模型来快速提高药物发现并完善现有的治疗策略。我们最近建立了所有患者衍生的异种移植物（PDX），并证明，使用MEK抑制剂与常规治疗相结合的DS-ALL中靶向的靶向躯体改变具有改善这些儿童预后的可能性。6靶向由21染色体副本副本引起的剂量敏感机制也是一个深入研究的领域。7-9因此，使用EHT1610或其直接靶标FOXO1和STAT3对染色体21激酶DYRK1A的抑制作用在体外和体内都显示出有希望的细胞毒性作用。8
药理学和遗传学方法确定 DYRK1A 抑制剂的人类胰腺 β 细胞有丝分裂原靶点
简介 糖尿病是由正常功能的胰岛素分泌胰腺 β 细胞数量不足引起的 (1–4)。这促使人们尝试诱导 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病患者体内残留的 β 细胞复制或再生。在过去的 4 年中，几个研究小组已经证明，抑制 β 细胞激酶、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 的药物能够在体内和体外诱导人类 β 细胞增殖。这类促进人类 β 细胞增殖的 DYRK1A 抑制剂包括哈尔明、INDY、亮氨酸-41、GNF4877、5-碘代结核菌素 (5-IT)、TG003、AZ191、CC-401 以及最近合成的 DYRK1A 抑制剂 (5–13)。多项报告显示，此类药物的人类 β 细胞增殖活性可通过沉默 DYRK1A 来模拟，而可通过在人类 β 细胞中过表达 DYRK1A 来抑制该活性 (5–7)，这清楚地表明 DYRK1A 是这些药物增殖反应的重要介质。另一方面，有证据表明，DYRK1A 抑制剂可能还有其他靶点参与诱导人类 β 细胞增殖。首先，多个研究小组进行的激酶组筛选表明，每种 DYRK1A 抑制剂也能抑制其他激酶，特别是 CMGC（细胞周期蛋白依赖性激酶 [CDK]、丝裂原活化蛋白 [MAP] 激酶、糖原合酶激酶 3 [GSK3] 和 CDC 样激酶 [CLK]）类的成员，特别是 DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、CLK1、CLK2、CLK4、GSK3 α、GSK3 β 和酪蛋白激酶 (CSNK) 1A、1D 和 E (7–13)。理论上，这些激酶都可能参与人类 β 细胞增殖。这里特别值得一提的是 GSK3，因为据报道，在小鼠中对 GSK3 β 进行基因或药物干扰会导致啮齿动物 β 细胞增殖（14、15），Shen 等人。研究表明，GSK3 β 抑制剂可能有助于 GNF4877 的疗效 (8)。另一方面，在人类中报道的数据有限。例如，刘等人报道，GSK3 β 抑制剂 LiCl 和 1-Akp 可使人类 β 细胞 Ki67 免疫标记从 0.17% 增加到 0.71% (15)。其次，每种 DYRK1A 抑制剂的剂量反应曲线揭示了人类 β 细胞
Silmitasertib (CX-4945) 是一种临床使用的 CK2 激酶抑制剂，对 GSK3β 和 DYRK1A 激酶具有附加作用：结构视角
摘要：临床酪蛋白激酶 2 抑制剂 CX-4945 (silmitasertib) 对 DYRK1A 和 GSK3 β 激酶表现出显著的亲和力，这几种激酶与唐氏综合症表型、阿尔茨海默病、昼夜节律调节和糖尿病有关。这种脱靶活性为研究 DYRK1A/GSK3 β 激酶系统在疾病生物学中的影响以及可能的谱线延伸提供了机会。受这些激酶的双重抑制的启发，我们解决并分析了 DYRK1A 和 GSK3 β 与 CX-4945 的晶体结构。我们建立了一个基于量子化学的模型来合理化化合物对 CK2 α 、DYRK1A 和 GSK3 β 激酶的亲和力。我们的计算确定了 CK2 α 对 CX-4945 亚纳摩尔亲和力的关键因素。该方法可扩展到其他激酶选择性建模。我们表明，该抑制剂限制了 DYRK1A 和 GSK3 β 介导的细胞周期蛋白 D1 磷酸化，并降低了细胞中激酶介导的 NFAT 信号传导。鉴于 CX-4945 的临床和药理学特性，这种抑制活性使其成为一种有趣的候选药物，具有在其他疾病领域应用的潜力。■ 简介