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使用基因破坏陷阱方法的正向遗传筛选确定了斑马鱼心脏功能中与Grin2Bb相关的RNA转录本（GRIN2BBART）的新作用
基于LNCRNA的控制会影响心肌梗塞，冠状动脉疾病，肥大和肌肌肌肉营养不良等心脏病生理学。本研究使用基因破裂的转座子（GBT）来筛选斑马鱼（Danio rerio）进行插入诱变。我们确定了三个插入突变体，其中GBT捕获了心脏基因。成年活的GBT突变体之一患有心动过心（心律不齐）和心脏室肿大或肥大。我们将其命名为“ Bigheart。” Bigheart突变插入图中的Grin2Bb或N-甲基D-天冬氨酸受体（NMDAR2B）基因内含子2的反向取向。相邻cDNA末端分析的快速扩增表明，在grin2bb的内含子2中有一个新的插入位点转录本。对野生型斑马鱼心脏室的RNA测序的分析显示，在插入部位显示了可能的新转录本。由于此推定的lncRNA转录本满足了规范的特征，因此我们称此转录本GRIN2BB相关的RNA转录本（grin2bbart）。使用原位杂交，我们确定了心脏，中枢神经系统中的局部grin2bbart表达，以及发育中的胚胎和野生型成人斑马曲线中心和大动脉中的肌肉。Bigheart突变体降低了grin2bbart的表达。我们表明，Bigheart基因陷阱插入切除切除了心律不齐和心房肥大，并恢复了Grin2Bbart的表达。吗啡介导的grin2bbart的反义下调模仿Bigheart突变体的野生型斑马鱼胚胎胚胎；这表明Grin2Bbart与Bigheart相关。Western印迹分析突出显示心血管组织使用grin2bb作为钙渗透离子通道。对Bigheart突变体进行的钙成像实验表明心脏中的钙不当。Bigheart心脏转录组显示钙稳态，心脏重塑和收缩基因的差异表达。
使用...
dnaprotein交叉链接（DPC）是非常常见的DNA病变，会干扰所有DNA交易，包括复制和转录。受损DNAPROTEIN交联修复（DPCR）的后果很严重。在细胞水平上，DPCR受损会导致双链断裂，基因组不稳定性和/或细胞死亡的形成，而在有机体水平上，DPCR缺乏与癌症，衰老和神经变性有关。诱导DPC用于医学治疗许多癌症，并了解有机体水平的修复可能会为开发新药和联合疗法与当前使用的化学治疗剂的开发提供动力。We use zebrafish (Danio rerio), an established vertebrate model to study cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases, and CRISPR/Cas gene editing to knockout or mutate genes of interest in order to study the interplay of DPCR factors and subpathways including proteolysis, and tyrosylDNA phosphodiesterasedependent repair at the biochemical and cellular level.i将介绍我们最近的发现，从CRISPRCAS系统产生的三种新的斑马鱼菌株：催化突变体和参与DPCR的ACRC蛋白酶的C端突变体，以及具有无活性DPCR因子的转基因菌株，无效的DPCR因子，酪液NA磷酸二酯酶1（TDP1）。我们发现ACRC是脊椎动物发育中的必不可少的蛋白酶，因为催化突变会导致早期的胚胎致死性。通过将ACRC（WT）mRNA构建体注射到突变胚胎中，我们能够种植转基因线并执行DPCR分析。我们发现ACRC是具有许多细胞底物的DPCR蛋白酶，SPRTT结构域对于修复至关重要，而本质上无序的区域是可分配的。我们还表明，TDP1是在有机体水平分辨出拓扑异构酶1和HistonedPC所必需的，并且我们进一步表征了一种新型的TDP1介导的修复途径，用于HistonedPC修复。
斑马鱼作为心血管和代谢疾病的模型：精密医学的未来
摘要：斑马鱼（Danio Rerio）已成为研究心血管和代谢性疾病的欣赏和多功能模型生物体，为基础研究和药物发现提供了独特的优势。斑马鱼和人类之间的遗传保护及其高繁殖力和透明的胚胎，可以有效地进行大规模的遗传和以药物为导向的筛查研究。斑马鱼具有简化的心血管系统，该系统与哺乳动物具有相似性，使其特别适合对心脏发育，功能和疾病的各个方面进行建模。斑马鱼胚胎的透明度可以实时可视化心血管动力学，为早期胚胎事件提供见解，并促进与心脏有关的异常研究。在代谢研究中，斑马鱼为肥胖，2型糖尿病，高脂血症和其他代谢障碍提供了成本效益的平台。它们的高生殖速率允许生成大量的统计分析，而高级遗传工具（例如CRISPR/CAS9）则可以使用精确的基因编辑来模拟与人类疾病相关的特定遗传突变。斑马鱼代谢模型在阐明了代谢性疾病的分子机制，研究环境因素的影响并识别潜在的治疗靶点方面发挥了作用。此外，斑马鱼胚胎对小分子的渗透性促进了药物发现和筛查，为鉴定具有治疗潜力的化合物提供了一种快速而经济的方法。总而言之，斑马鱼心血管和代谢疾病模型继续对我们对疾病发病机理的看法做出重大贡献，为转化研究和开发新的治疗干预提供了平台。斑马鱼的多功能性，可伸缩性和遗传可操作性将其定位为无价的资产，以揭示心血管和代谢性疾病的复杂性。本评论概述了斑马鱼模型的关键特征和研究心血管和代谢疾病的贡献。我们讨论了使用斑马鱼模型研究人类疾病的好处和缺点，以及迄今为止这项努力的进步所揭示的关键发现。
模式生物概念的多样化
套用克罗格 (Krogh) 的原则 1 （后来由克劳德·伯纳德 (Claude Bernard) 2 重新表述），生物实验设计发展中的第一个重要步骤是选择相关的模型生物。将所获得的知识推广到研究样本之外对于将我们的理解扩展到众多物种确实至关重要。因此，模型生物的概念很广泛，其选择取决于研究问题和目标。由于其在生物学中的重要性以及分子生物学和基因工程的重大进步，这一关键概念已被重新研究。正如 Ankeny 和 Leonelli 3 最近所讨论的那样，应该在实验生物和模型生物之间做出主要区分。实验生物被选择用于研究特定的生物过程，并且仅作为其密切相关物种的模型，而模型生物允许研究特定的过程，并且其遗传学和生理学（例如）可以投射到更广泛的物种上，通常包括人类。因此，模型生物的概念基于进化保守性原则。被视为合适模型的生物体的其他标准通常包括：i)“简单”和跨实验室的普遍适用性，ii)遗传稳定性，确保一致地生产相同的生物体而不会发生遗传漂变，iii)基因组和/或转录组资源，以及iv)用于进行基因丢失或基因增益实验的基因组编辑工具4。因此，只有有限数量的候选者满足上述所有要求，因此只有少数模型生物能够推动生命科学的重大进展5。例如，蛔虫（秀丽隐杆线虫）、果蝇（果蝇）、斑马鱼（斑马鱼）和植物（拟南芥）开创了发育遗传学 6 ，细菌大肠杆菌帮助揭示了转录调控的基本概念 7 ，芽殖酵母（酿酒酵母）使人们能够解读真核细胞周期和网络相互作用 8 ，小鼠（小家鼠）已成为人类首选的生理和疾病模型 9 。
1- ...
目的：帕金森氏病（PD）是最普遍的神经退行性疾病之一，其特征是底虫nigra pars compacta中多巴胺能神经元的丧失。PD治疗旨在通过替换减少的内源性多巴胺来减轻运动症状。当前，没有用于治疗PD的疾病改良剂。斑马鱼（Danio Rerio）已成为转化研究时代新药发现和筛查的有效工具。已知神经毒素1-甲基-4-苯基-1-甲基-4-苯基-1-2,3,6-四氢吡啶（MPTP）在人中脑中会导致类似的多巴胺能神经元损失，并具有相应的帕金森尼症状。L型钙通道（LTCC）与线粒体氧化应激的产生有关，这是PD发病机理的基础。因此，我们研究了LTCC抑制在MPTP诱导的斑马鱼PD模型中的神经滋补作用，并提出了可能改变PD进展的药物候选者。方法：所有实验均使用转基因斑马鱼（DAT：EGFP）系进行，其中绿色荧光蛋白（GFP）在多巴胺能神经元中表达。实验组在受精后1至3天暴露于500μmolMPTP（DPF）。候选药物：左旋多巴1 mmol，硝苯地平10μmol，nimodipine3.5μmol，二乙基苯甲酸酯0.3μmol，叶酸酯100μmol和钙钙醇100μmol，降钙素0.25μmol从3到5 dpf暴露于3至5 dpf。运动活性，并通过共聚焦显微镜在体内观察到多骨神经元。结果：左旋多巴，二莫迪平，二乙基苯甲醇和骨化三醇对运动行为的恢复具有显着的积极影响，该行为受到MPTP的损害。nimodipine和Clacitiri对多巴胺能神经元的恢复具有显着的积极作用，而多巴胺能神经元通过MPTP降低。通过运动分析和多巴胺能神经元定量，我们鉴定了二摩氨基氨酸和钙三醇在斑马鱼MPTP诱导的PD模型中的神经摄影作用。结论：本研究确定了Nimodipine和Clacitiri在MPTP诱导的PD模型中的神经滋补作用。他们恢复了由于MPTP的影响并使运动活性归一化的多巴胺能神经元。LTCC在神经发育和神经退行性疾病中具有潜在的病理作用。斑马鱼高度适合高通量药物筛查，因此可能是致力于鉴定PD疾病治疗的有用工具。需要进一步的研究，包括斑马鱼遗传模型，以通过研究多巴胺能神经元中的Ca2+涌入和线粒体功能来阐明疾病修饰候选者的作用机制，以揭示PD的发病机理并发展PD的疾病治疗方法。
斑马鱼表观基因组
根据Howe等人在自然界发表的论文。（2013），70％的蛋白质编码人基因与斑马鱼（Danio Rerio，ZF）中发现的基因有关，已知与人类疾病相关的基因中有84％具有ZF对应物。为了瞥见BPA对人荒地的潜在影响，我们确定了在步骤1中发现的ZF基因的人类同源物，并使用人类数据库（例如Ipathwaywayguide and ToppFun）对其进行了分析。我们的数据表明，3周暴露于BPA的成人ZF中的几个miRNA，包括一些在人类中也表达的miRNA，保证在人类中进行进一步的直接调查。我们的研究还表明，BPA影响ZF生殖系统标记物以及与非酒精性脂肪肝病（NAFLD），细胞周期，自噬/凋亡，氧化磷酸化和癌症有关的途径。我们还确定了几种表观遗传因子被BPA上调，包括EZH2，EZH2是一种连接2种基因沉默的表观遗传系统的组蛋白甲基转移酶，特异性组蛋白甲基化和DNA甲基化（Doherty等人。 2010）。 EZH2的过表达已在许多人类癌症中描述。 我们的“表观遗传学”热图（图6）表明，BPA增加了EZH2的表达，以及DNMT1（DNA甲基转移酶）。 这与Doherty等人一致。 2010和Santangeli等。 （2016）。 这些数据共同表明，在成人ZF中，对BPA的“短期”接触可以改变包括miRNOME在内的表观基因组。 2013）。2010）。EZH2的过表达已在许多人类癌症中描述。 我们的“表观遗传学”热图（图6）表明，BPA增加了EZH2的表达，以及DNMT1（DNA甲基转移酶）。 这与Doherty等人一致。 2010和Santangeli等。 （2016）。 这些数据共同表明，在成人ZF中，对BPA的“短期”接触可以改变包括miRNOME在内的表观基因组。 2013）。EZH2的过表达已在许多人类癌症中描述。我们的“表观遗传学”热图（图6）表明，BPA增加了EZH2的表达，以及DNMT1（DNA甲基转移酶）。这与Doherty等人一致。2010和Santangeli等。（2016）。这些数据共同表明，在成人ZF中，对BPA的“短期”接触可以改变包括miRNOME在内的表观基因组。2013）。斑马鱼是一个伟大的毒理学系统模型，具有许多优势，例如高繁殖力，短代循环，低成本维持，基因组易于修饰，胚胎和成人的透明度，胚胎在外部，高，高的，高的遗传代码在早期的生活阶段和活跃的阶段和跨越阶段的发展阶段。使用斑马鱼作为癌症模型的想法出现了10年前，现在开始产生结果（White等人与使用人类和小鼠系统的癌症生物学社区一致，斑马鱼模型可以提供一套独特的工具，可以帮助癌症研究工作。对于其他研究领域，包括NAFLD，这是一种高度普遍的严重慢性肝病，影响了所有美国人的1/3 rd。基于基因鹅肝（鹅卵石）的突变而存在的斑马鱼模型，该突变导致类似于人NAFLD的脂肪肝病，其特征是幼虫的幼虫中富含脂质的肝细胞和幼虫的细胞凋亡，年轻时为5 dpf（Goldsmith＆Jobin，2012年）。鉴于包括miRNA在内的表观遗传特征的变化已被证明可以驱动动物和人类模型中许多疾病的进展，因此清楚地确定BPA如何影响表观遗传组和下游途径的表观概念组很重要。据我们所知，这是第一个研究BPA对斑马鱼mirnome的影响的研究。据我们所知，这是第一个研究BPA对斑马鱼mirnome的影响的研究。
达能公司将加倍扩大全球合作伙伴关系，推动合作……
结束 关于达能 (www.danone.com) 达能是一家全球领先的食品和饮料公司，经营三个以健康为重点、快速增长且紧跟潮流的类别：基本乳制品和植物产品、水和特殊营养。达能的长期使命是通过食品为尽可能多的人带来健康，旨在激发更健康、更可持续的饮食习惯，同时致力于实现可衡量的营养、社会、社会和环境影响。达能已制定其“更新”战略，以恢复长期增长、竞争力和价值创造。达能拥有近 90,000 名员工，产品销往 120 多个市场，2023 年的销售额为 276 亿欧元。达能的产品组合包括领先的国际品牌（Actimel、Activia、Alpro、Aptamil、Danette、Danio、Danonino、evian、Nutricia、Nutrilon、Volvic 等）以及强大的本地和区域品牌（包括 AQUA、Blédina、Bonafont、Cow & Gate、Mizone、Oikos 和 Silk）。达能公司在巴黎泛欧交易所上市，并通过 ADR（美国存托凭证）计划在 OTCQX 平台上存在，是主要可持续发展指数的成分股，包括穆迪和 Sustainalytics 管理的指数，以及 MSCI ESG 指数、FTSE4Good 指数系列、彭博性别平等指数和营养获取指数。达能的目标是在 2025 年在全球范围内获得 B CorpTM 认证。 达能的增长合作伙伴 味之素 公司描述：味之素株式会社是一家日本跨国食品和生物技术公司，生产调味品、食用油、冷冻食品、饮料、甜味剂、氨基酸和药品。 合作伙伴描述：该战略合作伙伴关系将为奶农提供“AjiPro®-L”，这是味之素的创新氨基酸饲料补充剂。这使农民可以给奶牛喂食更少的蛋白质，例如大豆，同时保持奶牛的健康和产奶量。通过使用 AjiPro®-L，农民可以显著减少二氧化碳排放量和牛奶生产成本。达能已经采取措施，让西班牙、巴西、美国、埃及和摩洛哥的农民参与进来。 Corteva 公司简介：Corteva, Inc. (NYSE: CTVA) 是一家上市的全球性纯农业公司，结合行业领先的创新、高接触客户参与和运营执行，为世界上最紧迫的农业挑战提供盈利解决方案。合作伙伴简介：战略合作伙伴关系，旨在提高作物产量和增强抵御力，同时减少温室气体排放和水消耗，从而提高农场的盈利能力和经济效益。基于两家公司在欧洲的“世代农业”计划中获得的知识，达能和 Corteva 目前正在世界各国合作，扩大达能供应链中的可持续农业实践。ENGIE 公司简介：ENGIE 是全球低碳能源和服务领域的典范。其目标是通过更节能、更环保的解决方案采取行动并支持其客户加速向碳中和经济的转型。合作伙伴关系描述：ENGIE 和达能签署了联合业务发展计划。可再生能源将取代化石燃料，用于七个国家/地区的工厂工业流程中的现场热能和蒸汽生产：欧洲的法国、西班牙、德国、比利时和波兰，以及美国和墨西哥。
达能公司将加倍扩大全球合作伙伴关系，推动合作……
结束 关于达能 (www.danone.com) 达能是一家全球领先的食品和饮料公司，经营三个以健康为重点、快速增长且紧跟潮流的类别：基本乳制品和植物产品、水和特殊营养。达能的长期使命是通过食品为尽可能多的人带来健康，旨在激发更健康、更可持续的饮食习惯，同时致力于实现可衡量的营养、社会、社会和环境影响。达能已制定其“更新”战略，以恢复长期增长、竞争力和价值创造。达能拥有近 90,000 名员工，产品销往 120 多个市场，2023 年的销售额为 276 亿欧元。达能的产品组合包括领先的国际品牌（Actimel、Activia、Alpro、Aptamil、Danette、Danio、Danonino、evian、Nutricia、Nutrilon、Volvic 等）以及强大的本地和区域品牌（包括 AQUA、Blédina、Bonafont、Cow & Gate、Mizone、Oikos 和 Silk）。达能公司在巴黎泛欧交易所上市，并通过 ADR（美国存托凭证）计划在 OTCQX 平台上存在，是主要可持续发展指数的成分股，包括穆迪和 Sustainalytics 管理的指数，以及 MSCI ESG 指数、FTSE4Good 指数系列、彭博性别平等指数和营养获取指数。达能的目标是在 2025 年在全球范围内获得 B CorpTM 认证。 达能的增长合作伙伴 味之素 公司描述：味之素株式会社是一家日本跨国食品和生物技术公司，生产调味品、食用油、冷冻食品、饮料、甜味剂、氨基酸和药品。 合作伙伴描述：该战略合作伙伴关系将为奶农提供“AjiPro®-L”，这是味之素的创新氨基酸饲料补充剂。这使农民可以给奶牛喂食更少的蛋白质，例如大豆，同时保持奶牛的健康和产奶量。通过使用 AjiPro®-L，农民可以显著减少二氧化碳排放量和牛奶生产成本。达能已经采取措施，让西班牙、巴西、美国、埃及和摩洛哥的农民参与进来。 Corteva 公司简介：Corteva, Inc. (NYSE: CTVA) 是一家上市的全球性纯农业公司，结合行业领先的创新、高接触客户参与和运营执行，为世界上最紧迫的农业挑战提供盈利解决方案。合作伙伴简介：战略合作伙伴关系，旨在提高作物产量和增强抵御力，同时减少温室气体排放和水消耗，从而提高农场的盈利能力和经济效益。基于两家公司在欧洲的“世代农业”计划中获得的知识，达能和 Corteva 目前正在世界各国合作，扩大达能供应链中的可持续农业实践。ENGIE 公司简介：ENGIE 是全球低碳能源和服务领域的典范。其目标是通过更节能、更环保的解决方案采取行动并支持其客户加速向碳中和经济的转型。合作伙伴关系描述：ENGIE 和达能签署了联合业务发展计划。可再生能源将取代化石燃料，用于七个国家/地区的工厂工业流程中的现场热能和蒸汽生产：欧洲的法国、西班牙、德国、比利时和波兰，以及美国和墨西哥。