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215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
不同模式经颅电刺激改善胶原酶诱导的脑出血大鼠运动功能障碍及纹状体组织损伤
摘要背景：在脑出血（ICH）的治疗限制领域，近年来非侵入性经颅电刺激（tES）取得了长足的发展。转化研究推测经颅直流电刺激（tDCS）和其他类型的 tES 仍然是一种潜在的新型治疗选择，可以逆转或稳定认知和运动障碍。目的：本研究旨在比较评估 tDCS、经颅交流（tACS）、脉冲（tPCS）和随机噪声（tRNS）刺激等四种主要 tES 模式对胶原酶诱导的雄性大鼠感觉运动障碍和纹状体组织损伤的影响。方法：为了诱发 ICH，将 0.5 μl 胶原酶注射到雄性 Sprague Dawley 大鼠的右侧纹状体中。手术后一天，对动物连续七天施加 tES。在手术前一天和术后第 3、7 和 14 天通过神经功能缺损评分、转棒和悬线测试评估运动功能。行为测试后，适当准备脑组织以进行立体学评估。结果：结果表明，四种 tES 模式（tDCS、tACS、tRNS 和 tPCS）的应用显著逆转了胶原酶诱导的 ICH 组的运动障碍。此外，tACS 和 tRNS 接受大鼠在悬线和转棒测试中的运动功能改善高于其他两个 tES 接受组。结构变化和立体学评估也证实了行为功能的结果。结论：我们的研究结果表明，除了 tDCS 在 ICH 治疗中的应用外，其他 tES 模式，尤其是 tACS 和 tRNS 可被视为中风的附加治疗策略。关键词：脑出血，纹状体，经颅电刺激，运动功能，体视学
在多发性硬化症的大鼠模型中，辅酶Q10＆L-肉碱对少突胶质细胞坏死和髓鞘的协同作用
摘要目的：在多发性硬化症的大鼠模型中，确定辅酶Q10＆L-肉碱对少突胶质细胞坏死和髓鞘的协同作用。研究设计：基于实验室的实验研究。研究的地点和持续时间：该研究是在2022年3月至2022年5月与NIH伊斯兰堡合作的12周期间，于2022年3月至2022年在巴基斯坦伊斯兰国际医学院拉瓦尔品第进行了研究。方法：总共五十只雄性Sprague Dawley大鼠分为五个随机组，每个组都有一个独特的治疗计划。虽然第1组接受了标准饮食，但剩下的四组被多发性硬化症诱导，并在12周的时间内给予0.2％的Cuprizone（CPZ）。四周后，将第3组的辅酶Q10/泛氨酸酮（COQ10）的150 mg/kg/天提供，第4组接受了100 mg/kg/kg/day l- carnitine（l car），而第5组则通过两者的组合进行治疗，同时仍接受CPZ。完成为期12周的方案后，牺牲了大鼠，并提取了大脑。H＆E染色，以评估少突胶质细胞坏死的任何变化，而Luxol Fast Blue（LFB）染色用于可视化髓鞘中的改变。结果：在控制少突胶质细胞坏死和控制髓磷脂的液泡方面，COQ10和L型车的组合明显好于单个药物，这是ANOVA和F-TEST的证明。因此，强烈建议同时针对患有多发性硬化症患者的两种药物开出两种药物，因为它可能为患者提供更大的优势。结论：这项研究明确地证明，与单独使用相比，将COQ10和L型车一起同时对促进髓鞘性和防止少突胶质细胞坏死具有更大的作用。
啮齿动物脑空间中的组织学电子数据注册
啮齿动物的抽象记录技术在过去十年中取得了巨大进步，使用户可以同时从多个大脑区域进行样品采样数千个神经元。这促使需要数字工具套件来帮助策划解剖数据，但是，现有工具要么提供有限的功能，要么要求用户熟练地编码使用它们。为了解决这个问题，我们创建了草药（在啮齿动物大脑空间中的组织学E-DATA注册），这是一种适用于啮齿动物用户的新工具，可通过用户友好的图形用户界面提供广泛的功能。在实验之前，可以使用草药计划植入电极，靶向病毒注射或示踪剂的坐标。实验后，用户可以注册记录电极位置（例如神经偶像和四极管），病毒表达或其他解剖特征，并以2D或3D的形式可视化结果。Additionally, HERBS can delineate labeling from multiple injec- tions across tissue sections and obtain individual cell counts.Regional delineations in HERBS are based either on annotated 3D volumes from the Waxholm Space Atlas of the Sprague Dawley Rat Brain or the Allen Mouse Brain Atlas, though HERBS can work with compatible volume atlases from any species users wish to install.草药允许用户滚动浏览数字大脑地图集，并在卷中提供定制的角度切片，并支持组织截面的自由转变为Atlas Slices。此外，草药允许用户与单个动物的组织重建3D脑网格。草药是一种多平台开源Python软件包，可在PYPI和GitHub上使用，并且与Windows，MacOS和Linux操作系统兼容。
可溶性环氧水解酶抑制剂TPPU减轻NAB- ...
目标。紫杉醇诱导的周围神经病（PIPN）是紫杉醇的令人衰弱的，很难进行治疗的侧面。可溶性环氧化物水解酶（SEH）可以迅速将内源性抗炎介质的环氧化脱烯酸（EET）代谢为二羟基二酸酯。TIS研究旨在评估SEH抑制剂N-（1-（1-氧化）-4-磷酸胺] -n' - （三氟甲氧基）苯基）-UREA（TPPU）在大鼠PIPN中起关键作用，并为治疗提供了新的治疗目标。方法。建立了由NAB-列甲赛诱导的PIPN的Sprague-Dawley雄性大鼠模型。大鼠随机分为对照组，NAB-列甲赛组和Nab-Paclitaxel + TPPU（SEH抑制剂）组，每个组中有36只大鼠。检测到SEH抑制剂TPPU对行为测定，凋亡，神经胶质激活，轴突损伤，微结构以及血脊髓屏障的渗透性，并通过检查NF-κB信号通道的表达来探索基本机制。结果。Te results showed that the mechanical and thermal pain thresholds of rats were decreased after nab-paclitaxel treatment, accompanied by an increased expression of axonal injury-related proteins, enhanced cell apoptosis, aggravated destruction of vascular permeability, intense glial responses, and elevated in- fammatory cytokines and oxidative stress in the L4-L6 spinal cord.tppu通过抑制SEH和NF-κB信号通路的激活，通过降低杀菌性细胞因子的水平和氧化应激来解释PIPN。结论。TPPU通过增加紧密连接蛋白的表达来恢复机械和热阈值，减少细胞凋亡，减少轴突损伤和神经胶质反应以及保护血管通透性。tese fndings支持SEH在PIPN中的作用，并表明SEH的抑制代表了PIPN的潜在新治疗靶标。
糖尿病ZDSD大鼠模型中肠道微生物群的纵向表征和寡聚果糖的治疗潜力
摘要：2型糖尿病（T2D）的复杂发展为研究动物模型中疾病的进展和治疗带来了挑战。新开发的糖尿病大鼠模型，Zucker糖尿病Sprague Dawley（ZDSD）大鼠，与人类T2D的进展紧密相似。在这里，我们检查了雄性ZDSD大鼠T2D和肠道菌群中相关的变化的进展，并测试该模型是否可用于检查潜在疗法的效率，例如益生元，特定寡寡素化的，靶向了gut microbobiota。体重，肥胖，喂养/空腹血糖和胰岛素。葡萄糖和胰岛素耐受性测试，并使用16S rRNA基因测序在8、16和24周龄进行短链脂肪酸和微生物群分析时收集的粪便。在24周结束时，一半的大鼠补充了10％的寡果糖，并重复测试。我们观察到通过恶化的胰岛素和葡萄糖耐受性，从健康/非糖尿病患者到糖尿病前期和公开糖尿病态的过渡，进食/禁食葡萄糖的显着增加，然后显着减少循环胰岛素。与健康和糖尿病前期相比，在公开糖尿病状态下，乙酸和丙酸酯水平显着增加。微生物群分析表明，与糖尿病前和糖尿病态相比，健康型和β多样性的变化以及健康属的变化以及特定细菌属的变化发生了变化。寡聚果糖治疗改善了葡萄糖耐受性，并在晚期糖尿病期间改变了ZDSD大鼠的盲肠菌群。这些发现强调了ZDSD大鼠作为T2D模型的转化潜力，并突出了可能影响疾病发展或作为T2D的生物标志物的潜在肠道细菌。此外，寡果糖处理能够中度改善葡萄糖稳态。
疫苗
本研究介绍了 VaxiPatch，这是一种新型疫苗接种系统，由亚基糖蛋白疫苗抗原、佐剂和皮肤给药组成。在这项研究中，流感病毒 B/Colorado/06/2017 的 rHA 被整合到合成病毒体中，佐剂脂质体由来自 Saponaria quillaja 的 QS-21 形成，含或不含合成的 TLR4 激动剂 3D - (6-酰基) PHAD。这些成分被浓缩并与染料共同配制成海藻糖。皮肤给药是使用经济的 37 点不锈钢微针阵列实现的，该阵列设计用于通过用于大规模生产免疫诊断的微流体分配器自动填充/完成。疫苗和佐剂沉积在每个尖端侧面的口袋中形成糖玻璃，允许通过刚性钢结构直接进行皮肤穿透。在本研究中，Sprague Dawley 大鼠（每组 n = 6）接种了含有 0.3 mg rHA、0.5 mg QS-21 和 0.2 mg 3D - (6-酰基) PHAD 和染料的 VaxiPatches，其抗原特异性 IgG 滴度比肌肉注射的 4.5 mg FluBlok（p = 0.001）高 100 倍。同样，这些动物的血凝抑制滴度比 FluBlok 对照高 14 倍（p = 0.01）。还将无佐剂 VaxiPatches 与肌肉注射的 rHA 病毒体进行了比较。加速保质期研究进一步表明，配制的病毒体抗原在 60°C 下至少可保持两个月的活性。此外，染料的共同配制可以根据皮肤上的临时图案提供可见的递送验证。 VaxiPatch 等室温稳定的疫苗接种套件有可能提高全球疫苗的使用率和依从性。2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
limosilactobacillus reuteri菌株PTA-126787和PTA-126788对酒精诱导的泄漏肠模型中肠屏障完整性和免疫稳态
肠壁是第一道防线，可防止从管腔进入系统环境的各种有害物质。障碍功能受损，随之而来的有害物质转移到系统性循环（“渗漏肠”）中是许多胃肠道，自身免疫，心理和代谢疾病的中心主题。益生菌已成为维持肠道完整性并解决“肠道渗漏”的有前途的策略。在体内分析中使用硅，体外和鸟类，我们先前表明，从肉鸡鸡具有良好的安全prifiles具有良好的安全性。与最近的一项研究一致，在这里我们表明，路易特林。每天对Sprague Dawley大鼠大鼠进行高剂量的高剂量R. Reuteri 3630和3632，但发现没有不良影响是安全的。更重要的是，通过下调炎症细胞因子并上调鼠标渗漏肠胃肠道肠道肠道的抗炎细胞因子，通过下调炎症细胞因子和上调抗炎细胞因子，从而显着降低了与酒精诱导的肠道相关的标记。而L. reuteri 3630细胞和上清液没有激活，但L. reuteri 3632细胞但没有上清液显示AHR的激活，AHR是调节肠道和免疫稳态的关键转录因子。L. reuteri 3630在乳酸杆菌物种的典型形态学中是奶油白色，而L. reuteri 3632显示出独特的橙色色素沉着，即使在传播了480代后，也稳定。我们确定了L. Reuteri 3632中的稀有聚酮化合物生物合成基因簇，该基因可能编码为橙色颜料的二级代谢产物。类似于Reuteri 3632细胞，纯化的橙色代谢物激活了AHR。全部，这些数据提供了有关系统发育相关性，安全性，功效的证据，以及R. Reuteri 3630和3632的可能作用机理之一，用于潜在的益生菌应用，以解决人类中“漏水”和相关的病理。
mitigasi nigella sativa dan Moringa oleifera terhadap fragmentasi dna sperma
肥胖已成为全球健康问题，并且对生殖健康的影响尤其是在男性中引起了人们的关注。这项研究使用雄性小鼠作为模型动物来研究Nigella sativa（NS）和Moringa oleifera（MO）治疗潜力，以解决与肥胖相关的不育问题。这项研究的重点是N. sativa和M. oleifera的抗氧化特性及其减少精子DNA的氧化应激和碎片化的潜力，这都是由肥胖引起的男性不育症问题的主要原因。本研究使用36个Sprague Dawley雄性大鼠分为两个主要组，分别由对照组和治疗组，每个组由6只小鼠组成。对照组也分为三个亚组：正常的，阴性组（大鼠是肥胖症没有治疗的肥胖）和阳性（肥胖诱导的大鼠，给予10 mg/kg/day orlistat）。治疗组分为三个亚组，即NS200（200 mg/kg/day），MO400（400 mg/kg/day）和MO400 + NS200（MO（400 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/day） + NS（200 mg/kg/day）（治疗40天）除正常组以外的所有研究小鼠都是肥胖，含有高脂饮食（HFD），直到在接受治疗前达到超过310的Lee指数值。该决定提供了有关NS和Mo Herb的抗氧化作用机制的重要信息，它们能够在肥胖症的背景下保护男性生殖健康。关键字：精子DNA的碎片； Moringa oleifera; Nigella sativa;肥胖，氧化应激结果表明，在用NS，MO和MO + NS HERBs治疗的小鼠中，SOD酶（P <0.05）的特异性活性（P <0.05），氧化应激标志物（MDA）显着降低（MDA）（P <0.05）（P <0.05）（P <0.05）以及显着降低了精子DNA片段化（P <0.05）（P <0.05）。
光遗传学激活星形胶质细胞可降低血液
摘要：光遗传学已被用于调节星形胶质细胞活性并调节脑损伤后的神经元功能。活化的星形胶质细胞调节血脑屏障功能，从而参与脑修复。然而，光遗传学激活的星形胶质细胞对缺血性中风屏障功能变化的影响和分子机制仍不清楚。在本研究中，成年雄性 GFAP-ChR2-EYFP 转基因 Sprague-Dawley 大鼠在光血栓性中风后 24、36、48 和 60 小时接受光遗传学刺激以激活同侧皮质星形胶质细胞。使用免疫染色、蛋白质印迹、RT-qPCR 和 shRNA 干扰探索活化的星形胶质细胞对屏障完整性的影响及其潜在机制。进行神经行为测试以评估治疗效果。结果表明，光遗传学激活星形胶质细胞后，IgG 漏出、紧密连接蛋白间隙形成和基质金属肽酶 2 表达均减少（ p <0.05）。此外，与对照组相比，光刺激星形胶质细胞可保护中风大鼠的神经元免于凋亡并改善神经行为结果（ p <0.05）。值得注意的是，大鼠缺血性中风后光遗传学激活的星形胶质细胞中白细胞介素 10 的表达显著增加。抑制星形胶质细胞中的白细胞介素 10 会削弱光遗传学激活的星形胶质细胞的保护作用（ p <0.05）。我们首次发现来自光遗传学激活的星形胶质细胞的白细胞介素 10 通过降低基质金属肽酶 2 的活性和减弱神经元凋亡来保护血脑屏障的完整性，这为缺血性中风急性期提供了一种新的治疗方法和靶点。关键词：星形胶质细胞、血脑屏障、白细胞介素 10、光遗传学、中风 引言 星形胶质细胞可以被动支持神经元的发育和存活，或主动调节突触传递和血脑屏障 (BBB) 的完整性 [1]。星形胶质细胞活化是缺血性中风的一个重要特征。活化的星形胶质细胞通过释放炎症因子（如 IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-1β、干扰素 γ (IFNγ) 和自由基）发挥有害作用 [2]。它还可以通过释放