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药物发现的快捷方式
对于大多数人蛋白质，没有已知的分子可以化学结合它们（所谓的“配体”）。配体通常代表了药物开发的重要起点，但是这种知识差距严重阻碍了新型药物的发展。CEMM的研究人员与辉瑞公司合作，现在已经利用并缩放了一种测量数百个小分子与数千种人类蛋白质的结合活性的方法。 这项大规模研究表明，现在可以探索成千上万种配体 - 蛋白质相互作用，以开发化学工具和治疗剂。 此外，由机器学习和人工智能提供支持，可以公正地预测小分子如何与活体细胞中存在的所有蛋白质相互作用。 这些开创性结果已发表在《科学》杂志（doi：10.1126/science.adk5864）上，并且所有生成的数据和模型均可免费使用。 所有药物中的大多数是影响蛋白质活性的小分子。 这些小分子（如果有充分的理解）也是表征蛋白质行为并进行基本生物学研究的宝贵工具。 鉴于这些基本作用，令人惊讶的是，对于所有蛋白质中，超过80％的蛋白质中，迄今为止尚未鉴定出小分子粘合剂。 这阻碍了新型药物和治疗策略的发展，但同样可以阻止对健康和疾病的新生物学见解。 “我们惊讶地看到人工智能和机器学习如何提高我们对人类细胞中小分子行为的理解CEMM的研究人员与辉瑞公司合作，现在已经利用并缩放了一种测量数百个小分子与数千种人类蛋白质的结合活性的方法。这项大规模研究表明，现在可以探索成千上万种配体 - 蛋白质相互作用，以开发化学工具和治疗剂。由机器学习和人工智能提供支持，可以公正地预测小分子如何与活体细胞中存在的所有蛋白质相互作用。这些开创性结果已发表在《科学》杂志（doi：10.1126/science.adk5864）上，并且所有生成的数据和模型均可免费使用。所有药物中的大多数是影响蛋白质活性的小分子。这些小分子（如果有充分的理解）也是表征蛋白质行为并进行基本生物学研究的宝贵工具。鉴于这些基本作用，令人惊讶的是，对于所有蛋白质中，超过80％的蛋白质中，迄今为止尚未鉴定出小分子粘合剂。这阻碍了新型药物和治疗策略的发展，但同样可以阻止对健康和疾病的新生物学见解。“我们惊讶地看到人工智能和机器学习如何提高我们对人类细胞中小分子行为的理解为了缩小与辉瑞公司合作的CEMM的研究人员扩展并扩展了一个实验平台，使他们能够测量数百个具有各种化学结构的小分子与活细胞中所有表达的蛋白质相互作用。这产生了数万个配体 - 蛋白质相互作用的丰富目录，而现在可以进一步优化，以代表进一步的治疗性发育的起点。在他们的研究中，由CEMM Pi Georg Winter领导的团队通过开发细胞转运蛋白的小分子粘合剂，细胞降解机制的成分以及参与细胞信号转导的渗透蛋白的成分来说明这一点。此外，开发了利用大型数据集，机器学习和人工智能模型，可以预测其他小分子如何与活体细胞中表达的蛋白质相互作用。我们希望我们的小分子 - 蛋白质相互作用和相关的
发现小说和高度
考虑到FLT3-ITD突变在急性髓样白血病（AML）发展中的重要作用，FLT3抑制剂的研究和发育具有显着的治疗潜力。在这项研究中，我们鉴定了一种新型的高效小分子抑制剂FLIN-4，通过基于结构的虚拟筛选靶向FLT3。值得注意的是，FLIN-4在激酶活性抑制测定中显示出异常的抑制作用，对FLT3具有有效的抑制作用（IC 50 = 1.07±0.04 nm）。这种效力显着优于已知阳性抑制剂中端素的效力，显示出抑制效力的27倍。分子动力学模拟确定了FLIN-4和FLT3之间的稳定相互作用。此外，细胞毒性测定表明FLIN-4对AML细胞系MV4- 11具有显着的抗增殖活性（IC 50 = 1.31±0.06 nm）。总体而言，这些数据表明，FLIN-4作为AML的潜在治疗候选者，对于进一步的研究和开发非常有价值。
2024 年药物研发
小分子发现领域正在继续探索创新和赋能的新范式，既采用日益多样化的化学模式，也利用现有研究领域的技术进步和应用。在关键领域中，基于 5 法则 (Ro5) 的 Lipinski 类型指导方针之外的小分子正在为发现和转化药物化学提供许多新方法。我们在本次会议中的专家发言人将重点介绍最新的研究策略、分子设计创新、工作流程和肽和 PROTAC 化学方面的经验教训，并重点介绍这些当代模式在扩展属性空间中的未来机会。
自然评论discovery
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量子力学的发现
1686 年，艾萨克·牛顿 (1642-1727) 在其著名著作《自然的哲学的数学原理》中总结了经典力学定律。在随后的 200 年里，这些定律被普遍用于理论解释物理学和天文学中所有已知的现象。然而，到了 19 世纪末，有关原子和分子的电子结构以及光的性质的新发现已无法再用经典的牛顿力学定律来解释。因此，有必要发展一种新的、不同类型的力学来解释这些新发现的现象。这个理论物理学的新分支被称为量子力学或波力学。最初，量子力学仅由理论物理学家或化学家研究，教科书的作者假设读者对物理和数学有透彻的了解。近年来，量子力学的应用范围大大扩展。我们觉得，越来越多的学生希望学习量子力学的一般概念和基本特征，而不必投入过多的时间和精力。本书就是为这类读者准备的。我们计划从历史的角度来解释量子力学，而不是采用更常见的公理方法。量子力学的大多数基本概念都远非不言而喻，它们获得了普遍认可。
第 15 章 发现
美国最高法院 特纳诉美国案，582 US ___，137 S.Ct. 1885，198 L.Ed.2d 443（2017） 根据布雷迪诉马里兰州案，373 US 83（1963），如果控方隐瞒对辩方有利且对定罪或惩罚至关重要的证据，则违反了正当程序。根据布雷迪的定义，证据是实质性的，即有合理的可能性表明，如果披露证据，诉讼结果可能会有所不同。出现不同结果的合理可能性是，隐瞒的证据削弱了人们对审判结果的信心。考虑到整个记录，法院的结论是，隐瞒的证据太弱，与主要证据点相差太远，不具有实质性。要使证据导致不同的判决，事实裁定者必须认定绑架、抢劫和谋杀不是发生在团伙袭击中。然而，几乎所有证人都同意发生了集体袭击，而要做出相反的裁定，法院必须得出结论，即几名被告作了虚假供述，几名证人的证词也存在错误。法院还得出结论，如果弹劾证据是累积证据，未披露的证据不太可能改变审判结果。由于隐瞒的证据不太可能改变审判结果，因此对于 Brady 来说并不重要。定罪被维持。