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通过失活 HLA I/II 类基因调节剂和破坏免疫突触来生成免疫逃避同种异体 CAR T 细胞
背景：自体 CAR T 细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，使用患者的 T 细胞进行制造限制了这些疗法的广泛使用。使用健康供体 T 细胞制造的现成同种异体 CAR T 细胞可能通过提供产品的一致性、即时可用性和可扩展制造的便利性来解决这些限制。然而，对同种异体 CAR T 细胞的临床反应可能受到免疫排斥的限制。以删除 β2-微球蛋白为中心的免疫“隐身”策略避免了 CD8 T 细胞的排斥，但可能引起强烈的 NK 细胞反应性。此外，CAR T 细胞活化后诱导 HLA II 类表达可能会增加 CD4 T 细胞排斥的风险。我们之前表明，RFX5（HLA I/II 类基因的转录调节因子）的失活可有效抵抗 T 细胞排斥并降低 NK 细胞同种异体反应性。在这里，我们描述了一种额外的抗排斥策略，即失活 CD58 和 ICAM-1，它们是同种反应性 T/NK 细胞有效识别和溶解所需的免疫突触的关键组成部分。同种异体 CAR T 细胞中任一基因的敲除均降低了同种异体反应性，并与 RFX5 KO 结合使用可带来更大的生存益处。方法：使用 CRISPR/Cas9 技术敲除 RFX5、B2M、CD58、ICAM-1 和/或 TRAC。在使用同种异体 T 细胞、NK 细胞或 PBMC 的混合淋巴细胞反应 (MLR) 测定中评估了具有隐形修饰的细胞的生存率。在连续刺激测定中评估了 CAR T 细胞的细胞毒性。结果：靶向删除 RFX5、CD58 和 ICAM-1 的 CAR T 细胞表现出增强的生存率，而未经修饰的 CAR T 细胞很快被 HLA 不匹配的 T 细胞消灭（p<0.0001）。 CD58 KO 与 RFX5 KO 的组合增强了 MLR 测定中的逃避（p<0.0001），而未隐藏的对照和 B2M KO 细胞分别被同种异体 T 细胞和 NK 细胞消除。CD58 KO 和 ICAM-1 KO CAR T 细胞中的 HLA 分子表达不受影响，因此不会引发同种异体 NK 细胞反应性。重要的是，CD58 或 ICAM-1 的失活不会影响细胞毒活性或引发 IL-2 独立的 CAR T 细胞生长。结论：靶向删除 CD58 或 ICAM-1 可有效降低同种异体 CAR T 细胞的 T 细胞排斥，而不会触发 NK 细胞排斥或影响效应功能，并与 RFX5 KO 协同作用。现成的免疫逃避 CAR T 细胞具有抵抗排斥和实现改善治疗反应的潜力。
供应链中断的宏观经济学*
本文开发了一个模型，以研究供应链的宏观经济含义，并使用三种关键要素：（i）定制的供应商客户链路的确定级别网络，从而产生关系特定于关系的生产率提高； （ii）讨价还价，讨价还价； （iii）广泛的调整范围，因此，企业可以决定与供应商或客户结为或切断。我们建立了平衡的存在和独特性，提供了表征结果，并提供了许多比较静态，这些静态表明供应链和汇总生产率如何响应冲击。我们还表明，平衡是不具体的，并且表现出固有的脆弱性：即使有效的分配始终在相同的冲击中连续连续，小冲击可能导致输出不连续的变化。我们最终绘制了这种新形式的脆弱性的几种宏观含义。
供应链的弹性：从全球干扰中学到的教训
在其核心上，供应链弹性涵盖了一种多方面的方法来管理和减轻整个供应链生态系统的风险。它涉及承受震惊，适应不断变化的情况并从中断中迅速恢复的能力，同时保持货物，服务和信息的无缝流。供应链弹性不仅仅是应急计划；它代表了一个战略框架，该框架与敏捷性，灵活性，冗余和协作的原则相吻合。最近的全球干扰是深刻的催化剂，阐明了全球范围内供应链的优势和脆弱性。COVID-19大流行对制造，分配和劳动力的影响深远，强调了供应链中的复杂性和相互依赖性。同样，地缘政治紧张局势和贸易冲突揭示了跨越多个国家和地区的长期复杂供应链的脆弱性。这些中断促使人们对风险管理策略进行了重新评估，并强调了对考虑各种情况，包含创新技术并建立利益相关者之间的协作关系的整体方法的需求。
供应链中断、生产网络结构和全球化的影响
我们开发了一个简约的国际生产多部门模型，并用它来研究某些中间产品生产中断如何传递到最终产品，以及这种影响如何取决于产品在生产网络中的位置和整体结构。我们表明，短期中断可能比长期中断大得多。短期中断取决于供应链与中断产品相交的最终产品的价值，而长期中断则取决于中断产品的成本。我们使用该模型表明，供应链复杂性的增加会导致脆弱性增加。我们还表明，运输成本的降低会导致生产专业化程度的提高，并有可能增加脆弱性。
供应链中断和库存动态
公司通常会依靠持有关键投入的清单，以此来缓冲此类供应链冲击的策略。，如果美国汽车制造商在大流行病开始时持有足够的半导体和其他关键投入的库存，则该行业可能会更有效地造成破坏。但是，库存持有量带有自己的一系列挑战，包括存储成本，前期付款和潜在的折旧。这些因素决定了公司的最佳库存选择；企业必须平衡确保与供应链中断和其他冲击的好处，相对于维持库存的成本。
后摄影时代：人工智能对产品广告摄影的颠覆性影响
摘要：本研究旨在通过描述和分析产品广告摄影中的人工智能（AI）技术来理解视觉现象。研究的重点是这些技术进步对广告界重大变化的影响。最初，摄影代表了描述事实的现实，但人工智能成像已经改变了人们对摄影概念的理解。视觉方法用于系统地识别、描述和解释。通过观察、记录、访谈和问卷调查收集数据。社会技术方法用于揭示技术发展对社会问题的影响以及广告摄影作为研究对象的现象。研究结果表明，人工智能技术的进步积极地产生了更具创造性和创新性的视觉美学。此外，它可以帮助促进更有效和高效的工作。然而，负面影响也出现了，即一些艺术家/创作者的问题和社交焦虑。
人工智能颠覆：数据中心设计的挑战与指导
AI 工作负载分为两大类：训练和推理。训练工作负载用于训练 AI 模型，例如大型语言模型 (LLM)。我们在本文中提到的训练工作负载类型是大规模分布式训练（大量机器并行运行 6 ），因为它给当今的数据中心带来了挑战。这些工作负载需要将大量数据输入到带有处理器（称为加速器）的专用服务器。图形处理单元 (GPU) 就是加速器 7 的一个例子。加速器在执行并行处理任务方面非常高效，例如用于训练 LLM 的任务。除了服务器之外，训练还需要数据存储和网络来将它们连接在一起。这些元素被组装成一个机架阵列，称为 AI 集群，该集群本质上将模型训练为一台计算机。在设计良好的 AI 集群中，加速器的利用率在大部分训练持续时间内接近 100%，训练时间从几小时到几个月不等。这意味着训练集群的平均功耗几乎等于其峰值功耗（峰值与均值比 ≈ 1）。模型越大，所需的加速器就越多。大型 AI 集群的机架密度从 30 kW 到 100 kW 不等，具体取决于 GPU 型号和数量。集群可以从几个机架到数百个机架不等，通常通过使用的加速器数量来描述。例如，一个 22,000 H100 GPU 集群使用大约 700 个机架，需要大约 31 MW 的电力，平均机架密度为 44 kW。请注意，此功率不包括冷却等物理基础设施要求。最后，训练工作负载将模型保存为“检查点”。如果集群发生故障或断电，它可以从中断的地方继续。推理意味着将之前训练的模型投入生产以预测新查询（输入）的输出。从用户的角度来看，输出的准确性和推理时间（即延迟）之间存在权衡。如果我是一名科学家，我可能愿意支付额外费用并在查询之间等待更长时间，以获得高度准确的输出。另一方面，如果我是一名正在寻找写作灵感的文案撰稿人，我想要一个可以立即回答问题的免费聊天机器人。简而言之，业务需求决定了推理模型的大小，但很少使用完整的原始训练模型。相反，部署模型的轻量级版本以减少推理时间，同时降低准确性。推理工作负载倾向于对大型模型使用加速器，并且根据应用程序的不同，可能还严重依赖 CPU。自动驾驶汽车、推荐引擎和 ChatGPT 等应用程序可能都有不同的 IT 堆栈，以“调整”其需求。根据模型的大小，每个实例的硬件要求可以从边缘设备（例如，智能手机）到几台服务器机架。这意味着机架密度可以从几台
COVID-19 疫情导致安全网医疗环境中 HPV 疫苗接种策略中断和创新
1 南加州大学凯克医学院人口与公共卫生科学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 90032；sg_196@usc.edu（SG）；ksloan@usc.edu（KS）；emilydan@usc.edu（ED）；corellan@usc.edu（COG）；baezcond@usc.edu（LB-G.）2 华盛顿大学护理学院儿童、家庭和人口健康护理系，美国华盛顿州西雅图 98195；mbyshin@uw.edu 3 南加州大学诺里斯综合癌症中心，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 4 南加州大学南加州大学苏珊·德沃拉克-佩克社会工作学院，美国加利福尼亚州洛杉矶 90089； palinkas@usc.edu 5 罗格斯大学罗伯特伍德约翰逊医学院，美国新泽西州新不伦瑞克 08901；crabtrbf@rwjms.rutgers.edu 6 新泽西州罗格斯癌症研究所，美国新泽西州新不伦瑞克 08901 * 通讯地址：tsuijenn@usc.edu；电话：+1-323-865-3744
减少干扰在制造运输供应链中的影响的策略
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航空业防中断报告 | 埃森哲
我们的调查揭示了一个明显的趋势——虽然预测数据策略正在获得关注，但许多接受调查的组织尚未实施数据框架，而近五分之二的组织没有企业范围的数据策略。这令人担忧，因为在这个时代，如果正确传达，集成数据策略的价值主张可以带来显着的底线收益。事实上，我们的研究表明，采用全面企业重塑作为战略并获得重塑者地位的组织创造的不仅仅是财务价值。他们积极管理并实现 360° 价值，着眼于短期财务状况，了解在人们比以往任何时候都更有能力选择与之合作的公司的情况下，什么可以创造长期、可持续的价值。