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靶向CD70与化学疗法结合使用，以增强非Smal
摘要尽管最近出现了免疫检查点抑制剂，但转移性NSCLC患者的临床结果仍然很差，指出未满足的需要开发新的疗法以增强NSCLC中的抗肿瘤免疫反应。在这方面，已经报道了包括NSCLC在内的许多癌症类型的免疫检查点CD70的异常表达。在这项研究中，基于抗体的抗CD70（ACD70）治疗的细胞毒性和免疫刺激潜力被探索为单一药物，并与NSCLC在体外和体内结合NSCLC结合使用。抗CD70治疗导致NK介导的NSCLC细胞杀死，并在体外通过NK细胞增加了促炎性细胞因子的产生。化学疗法和抗CD70治疗的结合进一步增强了NSCLC细胞的杀戮。此外，与刘易斯肺癌含有的小鼠相比，与单个药物相比，化学免疫疗法的顺序治疗可显着提高存活率和延迟的肿瘤生长。治疗后这些肿瘤轴承小鼠中肿瘤排出的淋巴结中的树突状细胞数量增加，进一步强调了化学治疗方案的免疫原性潜力。顺序组合疗法导致T和NK细胞的肿瘤内浸润增强，以及CD8+ T细胞与Treg的比率增加。在含有NCI-H1975的人源化IL15-NSG-CD34+小鼠模型中进一步证实了顺序组合疗法对生存的优势作用。这些新的临床前数据证明了将化学疗法和ACD70治疗结合起来的潜力，以增强NSCLC患者的抗肿瘤免疫反应。
trop-2 ADC在NSCLC 中trop-2 ADC在NSCLC
本社论评论讨论了使用Trop-2定向抗体 - 药物结合物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的挑战和最新发展。trop-2是一种在各种肺癌亚型中过表达的跨膜糖蛋白，使其成为ADC疗法的靶标。尽管在其他癌症中取得了成功，但trop-2 ADC在NSCLC中的应用却遇到了不同的结果。评论重点介绍了诸如Immu-132试验之类的研究，该研究表现出适度的功效和Tropion-lung 01阶段3研究，该研究表明，与Dodotototomab deruxtecan（dato-DxD）相比，该研究表现出统计学意义但无进展生存率（PFS）的统计学意义，但在数值上适度提高了，尤其是在非固定型中，尤其是在统计学意义。Evoke-01研究不符合其总生存期（OS）的主要终点。ICARUS-LUNG 01研究表明，Trop-2 IHC阳性不是对Dato-DxD响应的预测生物标志物。Bessede等。的研究提供了另一种观点，发现高trop-2编码基因（TACSTD2）的表达与atezolizumab治疗的患者的结局较差有关，这表明Trop-2表达可以预测免疫疗法的抵抗力。评论还提到使用定量连续评分（QC）和机器学习来评估Trop-2表达，这表明Trop-2细胞质与膜表达的比例更高，可以预测使用DATO-DXD的更好结果。我建议作者强调在常规临床实践中实施QC和机器学习技术的复杂性，并需要进一步验证生物标志物。评论得出的结论是，尽管需要NSCLC中的Trop-2 ADC，但需要对Trop-2表达及其预测价值的更细微的理解，以及对组合疗法的评估以及在多样的医疗环境中生物标志物测试的实用性。
以患者为中心的 I 期联合试验方法...
癌症分子谱的异质性和抗癌反应的广泛变异性促使人们需要根据个体基因组谱定制疗法。尽管针对致癌基因成瘾的不同分子引导疗法已成为不同癌症的标准治疗方法，但单一药物的活性受到耐药性的阻碍，接受靶向药物治疗的患者最终不可避免地会出现病情进展。在这种情况下，新的合理组合有望成为克服内在和获得性耐药机制的关键，同时延长这些药物作为单一疗法时临床获益的持续时间。2012 年 6 月，FDA 批准了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与多西他赛的组合用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，标志着首次批准涉及多种靶向疗法的联合疗法。十多年过去了，探索不同靶向疗法组合的临床前出版物数量正在迅速增加。然而，只有极少数进入常规临床护理。如图 1 所示，临床中靶向治疗组合稀缺的原因有很多。开发新型治疗组合所面临的挑战包括发现用于患者选择的生物标志物、开发明确科学合理的组合、可能出现的附加毒性以及既定临床试验开发范式和监管要求的限制 (1)。在过去几年中，更重要的是自 COVID-19 疫情开始以来，药物开发领域已朝着更加以患者为中心的方向发展。这方面的例子包括但不限于将虚拟预约作为 I 期临床试验方案的一部分实施；患者报告结果的定义
美国前列腺癌患者接受阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的时间
摘要背景：关于转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 男性使用雄激素受体靶向药物 (ART) 阿比特龙和恩杂鲁胺治疗时间的临床实践数据很少且不一致。我们评估了 ART 治疗时间并研究了治疗时间的预测因素。材料和方法：使用 Kaplan - Meier 图和 Cox 回归评估了瑞典国家前列腺癌登记处 (NPCR) 子登记处患者概览前列腺癌 (PPC) 中 mCRPC 男性的 ART 治疗时间。为了评估 PPC 对治疗时间的代表性，与 NPCR 中在处方药登记处填写 ART 的所有男性进行了比较。结果：2015 年至 2019 年期间，PPC 中的 2038 名男性接受了 ART 治疗。未接受过化疗的男性中位治疗时间为阿比特龙 10.8 个月（95% 置信区间 9.1 – 13.1），恩杂鲁胺 14.1 个月（13.5 – 15.5）。使用多西他赛后，阿比特龙的治疗时间为 8.2 个月（6.5 – 12.4），恩杂鲁胺的治疗时间为 11.1 个月（9.8 – 12.6）。ART 治疗时间长的预测因素包括 ART 前 ADT 持续时间长、ART 开始时血清 PSA 水平低、无内脏转移、体能状态良好以及未曾使用过多西他赛。PPC 捕获了所有已开具 ART 处方的 NPCR 男性中的 2522/6337（40%）。根据处方药登记处填写的信息，PPC 男性接受 ART 治疗的时间中位数与 NPCR 所有男性相比略长，分别为 9.6 (9.1 – 10.3) 个月和 8.6 (6.3 – 9.1) 个月。结论：由于年龄较大、体能状态较差和合并症较多，临床实践中的治疗时间与已发表的 RCT 中的时间相似或更短。
2024; 15（4）：1115-1123。 doi：10.7150/jca.91892研究论文抑制恶性黑色素瘤，通过
背景：黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，其特征是死亡率高。生长分化因子15（GDF15）和PTEN/PI3K/AKT信号通路已被证明与肿瘤的调节有关。如果GDF15可以通过靶向PTEN/PI3K/AKT信号通路来调节黑色素瘤。方法：进行EDU染色，伤口愈合，Transwell分析和流式细胞仪，以测量细胞增殖，迁移，侵袭和凋亡。GEPIA和TCGA数据库被用于分析GDF15和预后之间的关系。结果：我们发现GDF15的高表达表明黑色素瘤患者的存活率较低，并且通过使用GEPIA和TCGA数据基础分析通过分析与晚期相关。敲低的GDF15极大地抑制了M14和M21细胞的迁移，侵袭和增殖能力，但促进了细胞凋亡。但是，GDF15对M14和M21细胞的影响通过PTEN/PI3K/AKT信号通路的激活剂740Y-P逆转。此外，740Y-P显着逆转了SH-GDF15对M14和M21细胞系中上皮 - 间质转变（EMT）相关蛋白的表达的影响。观察到GDF15在黑色素瘤中的显着较高表达。此外，在M14和M21细胞系中都观察到抑制PTEN/PI3K/AKT信号通路的抑制。SH-GDF15大大降低了M14和M21对化学疗法药物，多西他赛和阿霉素的耐药性。这项研究为黑色素瘤提供了一种新颖的预防和治疗策略。结论：GDF15通过靶向PTEN/PI3K/AKT信号通路，调节了M14和M21细胞系的细胞增殖，凋亡，迁移，入侵和EMT过程。
IBEC-VHIR 国际博士项目 职位
卵巢癌 (OC) 通常在晚期才被诊断出来，此时癌细胞已转移到腹腔内 (ia)，预后不佳。由于药物的高全身毒性和早期出现的耐药性，OC 标准治疗 (SoC) 的疗效受到阻碍。因此，晚期 OC 仍然是一个未满足的临床需求，迫使人们需要基于药物在腹腔局部缓释的替代疗法。水凝胶 (HG) 已被提议作为原位药物缓释系统 (DDS)。它们的应用避免了药物全身给药引起的脱靶效应并提高了其治疗效果，特别是作为 SoC 治疗的辅助化疗以防止腹膜内转移。此外，使用其他 DDS（例如用于递送抗癌治疗的细胞外囊泡（例如，无法用药的细胞内靶标的蛋白质抑制剂；即 KRAS）和/或递送多西他赛靶向转移部位的聚合物胶束（使用专有的细胞穿透肽）（D-PM），在 OC 的体外和体内模型（CB-DDT 组）中产生了非常有希望的数据。此外，CB-DDT 组还设计了能够递送具有抗肿瘤活性的特定靶向 EV 的细胞。此外，IBEC 的团队在设计具有受控生化和生物力学特性的功能性 HG 方面拥有丰富的专业知识。在这里，我们建议设计先进的 HG 来支持活细胞产生靶向抗肿瘤 EV，并与靶向 D-PM 递送相结合，用于腹腔内植入，作为缓释靶向 DDS 来治疗 OC。我们将使用符合“绿色化学”规则的环保、可持续且低成本的 EMA 批准聚合物。此外，HGs 设计将由计算机预测工具支持，以便轻松实现配方扩大过程并可转化为临床环境。
利用二线治疗的进展解决非小细胞肺癌进展中未满足的需求
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占 85%。尽管免疫疗法和靶向疗法等一线治疗取得了进展，但对这些治疗的耐药性仍然很常见，导致对有效二线治疗的需求严重不足。本综述评估了目前和新兴的晚期或转移性 NSCLC 二线治疗方案，重点关注其疗效和改善患者预后的潜力。抗血管生成药物（如雷莫芦单抗）与化疗（尤其是多西他赛）联合使用已显示出一定的成功率。针对特定肿瘤抗原的抗体-药物偶联物 (ADC) 为靶向治疗提供了一种有希望的途径，而嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法和 T 细胞受体疗法则利用患者的免疫系统更有效地对抗癌症。mRNA 疫苗虽然处于早期阶段，但显示出诱导针对癌症特异性抗原的强大免疫反应的潜力。在此基础上，分子检测和肿瘤微环境探索的最新进展正在开辟新的治疗途径，进一步增强了 NSCLC 个性化二线治疗的潜力。虽然 ADC 和双特异性抗体正在获得关注，但需要更精确的生物标志物来优化治疗反应。通过液体活检等技术进行定期监测可以实时跟踪 EGFR T790M 等突变，从而及时调整治疗。此外，中性粒细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的作用越来越多地被认为是一种潜在的治疗途径，其中 Smad3 正在成为一个关键靶点。进一步研究药物测序、毒性管理和生物标志物开发对于改善 NSCLC 治疗结果仍然至关重要。
2021 年 AUA 年会亮点：前列腺癌
组合疗法，加上早期使用一些已获批准的药物的成功，导致了这些指南的更新。在这种疾病状态的一个极端，对转移性 CRPC (mCRPC) 患者的治疗在不断发展。过去，一旦雄激素剥夺疗法 (ADT) 失败，mCRPC 的治疗仅能起到姑息作用。然而，Tannock 2 和 Petrylak 3 等人进行的里程碑式研究表明，与米托蒽醌相比，多西他赛可改善 mCRPC 患者的 OS。从那时起，该领域就开始蓬勃发展，新疗法层出不穷。最近，大量其他疗法（阿比特龙、sipuleucel-T、卡巴他赛、恩杂鲁胺和镭-223）已显示出生存益处，并基于 mCRPC 男性患者的临床试验获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。 4-9 现在，其中一些药物和其他讨论过的药物在疾病早期显示出益处，包括转移性激素敏感 (mHSPC) 和非转移性 (M0 CRPC) 情况。在虚拟 AUA 2021 会议上，我们介绍了更新的 APC 指南。持续更新的一个原因是该领域的快速发展。虽然新药物正在进行临床试验，但其他药物的排序正在上升。我们纳入了 3 项使用雄激素靶向治疗的 M0 CRPC 患者的试验。这些试验导致无转移生存期 (MFS) 显着延迟。第一项发表的研究是 SPARTAN 试验，这是一项随机试验，比较阿帕鲁胺与安慰剂在转移风险高的 M0 CRPC 中的疗效。 10 研究人员报告称，对于前列腺特异性抗原倍增时间为 10 个月或更短的高转移风险男性，使用阿帕他胺与使用安慰剂相比，MFS 显著改善。这导致 FDA
评论文章 ErbB 抑制剂作为三阳性乳腺癌的新辅助治疗：网络荟萃分析
摘要：背景：关于 ErbB 抑制剂干预对三阳性乳腺癌 (TPBC) 女性的有效性的证据很少。据报道，激素受体的暴露会掩盖靶向干预的效果。在此，我们旨在探索 TPBC 的最佳靶向方案。方法：我们对针对激素受体阳性和 HER2 (ErbB2) 阳性患者的新辅助靶向治疗的文献进行了全面搜索，并使用随机效应模型进行了比较方案的网络荟萃分析。病理完全缓解率 (pCR) (ypT0/is) 是主要结果。使用比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI) 来评估十二种方案之间的关联。结果：纳入了十三项符合纳入标准的研究。接受 ado-trastuzumab emtansine 加拉帕替尼治疗的 TPBC 患者经历 pCR 事件的人数明显多于其他患者。 12个方案高性能排序中，ado-trastuzumab emtansine加拉帕替尼（TDM-1+L）位居前列，其后依次为ado-trastuzumab emtan sine（TDM-1）、曲妥珠单抗加卡铂、紫杉烷和帕妥珠单抗（TCHP）、曲妥珠单抗加多西他赛和拉帕替尼（THL）、曲妥珠单抗、紫杉烷和帕妥珠单抗（THP）、ado-trastuzumab emtansine加帕妥珠单抗（TDM1+P）、曲妥珠单抗加紫杉烷（TH）、曲妥珠单抗加紫杉烷和来那替尼、紫杉烷加帕妥珠单抗（HP）、紫杉烷和来那替尼（HN）、曲妥珠单抗加拉帕替尼（TL）、曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（TP）。结论：在以化疗为基础的方案中，双靶向治疗与单靶向治疗相比，pCR 效果更好，而 TDM-1+L 效果更佳。无论是单靶向治疗还是双靶向治疗，不含化疗的方案总是比含靶向治疗的方案更差。我们的数据支持指南，该指南建议在新辅助治疗中联合使用化疗和靶向治疗治疗早期 TPBC。
胰腺腺癌的代谢组学分析揭示了驱动临床结果和耐药性的关键特征
背景：尽管最近在胰腺导管腺癌 (PDAC) 生物学特征描述方面取得了重大进展，但仍需付出更多努力来提高我们的认识，并应对与该疾病的侵袭性、高死亡率和化疗耐药性相关的挑战。方法：在本研究中，我们对 77 例 PDAC 患者来源的肿瘤异种移植 (PDTX) 进行了代谢组学分析，以研究代谢谱与 PDAC 患者的总生存期 (OS)、肿瘤表型和对五种抗癌药物 (吉西他滨、奥沙利铂、多西他赛、SN-38 和 5-氟尿嘧啶) 的耐药性之间的关系。结果：我们确定了一种能够预测 PDAC 患者临床结果的代谢特征 (p < 0.001，HR=2.68 [95% CI：1.5 4.9])。相关性分析表明，该代谢组学特征与 PDAC 分子梯度 (PAMG) 显著相关 (R = 0.44 和 p < 0.001)，表明与肿瘤的转录组表型显著相关。使用 35 个 PDTX 衍生的原代细胞根据生长率抑制指标建立的耐药性评分可以识别出几种与耐药性相关的代谢物，耐药性同时伴随着几种二酰基磷脂的全球积累和溶血磷脂的减少。有趣的是，针对甘油磷脂合成提高了对三种测试的细胞毒药物的敏感性，这表明干扰代谢可能是克服 PDAC 挑战性耐药性的一种有前途的治疗策略。解读：总之，这项研究表明胰腺 PDTX 模型的代谢组学谱与临床结果、转录组表型和耐药性密切相关。我们还表明，针对脂质组学谱可用于治疗 PDAC 化疗耐药的联合疗法。© 2021 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）