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World File Search SystemDonanemab
eneuro.0088-24.2024.full.pdf
在食品药品监督管理局（FDA）决定批准Aducanumab（一种抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单核抗体ADUCANUMAB的决定之后，阿尔茨海默氏病（AD）的疾病改良疗法的新时代到达了2021年。最近，该药物类别的另外两种抗体的Lecanemab和Donanemab的试验结果显示出对认知和功能下降的指标有利且显着的放缓。Lecanemab和Donanemab于2023年1月和2024年7月分别获得了与Aducanumab类似的FDA批准。鉴于这些疗法是治疗AD和相关痴呆症的临床医生曲目中明显的新兴工具，因此关于这些疗法的潜在影响和地点的批判性对话一直在进行。在这里，我们试图通过首先考虑参与理论上推断当前的随机对照试验结果的因素来估算有意义的临床影响，从而将这一辩论化。在本练习的过程中，我们概述了一个普遍有用的概念，称为总结性治疗相关的福利，以衡量长期疗效/有效性领域，这是治疗的总结益处的指标。第二，我们考虑当前的现实世界因素，例如FDA批准条件以及临床决策中涉及的其他点，这些因素将影响和/或降低该药物类别的实际影响。
CTAD 摘要 2023 年 10 月 24 日_压缩.pdf
近三十年来，临床试验结果一直备受争议，而且往往令人失望。但过去一年的报告终于得出了一致的结论，表明阿尔茨海默病 (AD) 领域在减缓 AD 病理生理过程和临床症状进展方面走在了正确的道路上。两种抗淀粉样蛋白单克隆抗体 lecanemab (1) 和 donanemab (2) 的 3 期试验结果显示，在有症状的 AD 早期阶段，淀粉样蛋白 PET 水平明显降低，认知和临床衰退程度有所减缓。尽管关于成本效益和效果大小的临床意义仍存在一些争议，但现在很明显，积极减少纤维状淀粉样蛋白 β 可以调节 AD 的临床病程。
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结果 我们确定了 19 篇出版物，共有 23,202 名参与者评估了 8 种抗淀粉样蛋白抗体。与安慰剂相比，阿尔茨海默病评估量表 (ADAS)-Cog-11 至 -14 评分（标准化平均差异 = -0.07；95% CI，-0.10 至 -0.04）、简易精神状态检查评分（0.32 分；95% CI，0.13 至 0.50）和临床痴呆评定量表总和量表评分（平均差异 = -0.18 分；95% CI，-0.34 至 -0.03）以及综合功能评分（标准化平均差异 = 0.09；95% CI，0.05 至 0.13）均有小幅改善。包括 lecanemab、aducanumab 和 donanemab 在内的所有变化均未超过 MCID。危害包括显著增加淀粉样蛋白相关影像异常 (ARIA)-水肿（相对风险 [RR] = 10.29；造成危害所需人数 [NNH] = 9）、ARIA-出血（RR = 1.74；NNH = 13）和症状性 ARIA-水肿（RR = 24.3；NNH = 86）的风险。
761248Orig1s000 - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，被诊断为因 AD 导致的痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 670 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国的主要死亡原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明）和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚是治疗阿尔茨海默病的获批疗法，但它们并非针对该疾病的潜在病理，而且其效果不大且持续时间短。 Aducanumab 和 lecanemab 是针对淀粉样蛋白β的抗体，分别获得了加速批准和传统批准，用于治疗阿尔茨海默病，特别是轻度认知障碍 (MCI) 或轻度痴呆阶段的患者。对 AD 的有效治疗存在迫切且未得到满足的医疗需求，尤其是对减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 的治疗方法存在未得到满足的需求，重点是开发针对 AD 潜在病理生理的药物，以从根本上影响疾病的进程。Donanemab 是一种抗淀粉样蛋白β (Aβ) 单克隆抗体，靶向 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β 3 位，存在于脑淀粉样斑块中。细胞外 Aβ 沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，同时还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的高磷酸化 tau 聚集体。脑内 Aβ 的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理积累和神经变性。申请人正在寻求传统批准，主要基于 AACI 研究的结果，该研究是一项针对早期有症状的阿尔茨海默病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者需要在 PET 扫描中显示脑淀粉样蛋白和 tau 病理的证据。该研究包括长达 7 周的筛选期、76 周的安慰剂对照治疗期以及 44 周的免疫原性和安全性随访期。在安慰剂对照期内，受试者以 1:1 的比例随机接受安慰剂或 donanemab 治疗。主要疗效终点是综合阿尔茨海默病评分量表 (iADRS) 评分从基线到 76 周的变化。次要终点
P＆T：2024年10月10日 饮食失调的治疗
1。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的要求2。乙酸盐注射（Lupron Depot™）3。fidanacogene elaparvovec-dzkt的要求（beqvez™）4。eTranacogene dezaparvovec-Drlb（HemGenix™）5。Betibeglogene Autotemcel（Zynteglo™）的要求6。exagamglogene autotemcel（Casgevy™）7。lovotibeglogene autotemcel（lyfgenia™）8。Crizanlizumab-TMCA（ADAKVEO™）9。eculizumab（soliris™）的要求10。Ravulizumab（Ultomiris™）的要求11。Crovalimab-Akkz（Piasky TM）的要求12。lucpatercept-aamt（Reblozyl™）13。ADAMTS13，重组-KRHN IV注射（ADZYNMA™）14。PEGFILGRASTIM（Neulasta/，Neulasta Onpro™），Pegfiltrastim-fpgk（imponufend™）和Pegfilgrastim-Bmez（Ziextenzo™）15。ElivalDogene Autotemcel（Skysona™）的要求16。lecanemab-imb（Leqembi™）17。Donanemab（Kisunla™）的要求18。Atidarsagene Autotemcel（Lenmeldy™）的要求19。Patisiran（Onpattro™）的要求20。Romosozumab-AQQG SC注射（均匀™）21。对Denosumab（Prolia™）和Denosumab-Bbdz（Jubbonti™）的要求要求22。denosumab（XGEVA™）和Denosumab-BBDZ（Wyost™）要求要求的要求
研究文章一项磷酸二酯酶5抑制剂使用和阿尔茨海默氏病的病例对照研究和男性和女性患者的痴呆症
目前只有六种FDA批准的治疗阿尔茨海默氏病（AD）：Cho-linestrase抑制剂（多酮二酮，甘坦明和利氏菌），一种N-甲基-D-天冬氨酸受体受体拮抗剂（美体）和两种抗氨基氨基抗体（Ad-Anti-Antibamybood抗体）（Ad-d-Appartate）和3个抗氨基抗体（3）。然而，对胆碱酯酶抑制剂和美灵的临床研究充其量仅证明，仅在认知方面只有适度的统计益处，这可能不会转化为日常生活中患者和看护者的有意义的好处[4，5]。此外，这些药物可以具有许多剂量依赖性副作用，从而限制了它们的耐受性[6，7]。抗体疗法已获得FDA的批准，基于有限的数据降低其利益，这已受到广泛的批评[8-13]。lecanemab随机，在临床痴呆评级上的随机，受控的，第三阶段的清晰度AD试验后，FDA得到了全面的批准，该试验的平均益处仅为0.45点，而安慰剂的平均益处是盒子量表，痴呆症的痴呆症比例从0（正常）到18个月（严重的痴呆症），在18个月（严重的痴呆症）中，患有AD的患者的痴呆量。这种益处的大小可能在临床上无法察觉到患者和护理人员[16]。此外，卵巢单抗组的副作用较大，包括与淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA），具有脑微感染或血压质蛋白沉积物（14.0％对7.7％），ARIA，具有大脑水肿或积压的脑含量（12.6％vers 1.7％），并发率为7％，并及时（26％），并及时（26.26.4％）。终止试验代理（6.9％和2.9％）。由于可能的包含偏见，不闪烁和两组之间的可变辍学率，也对清晰度AD试验的内部和外部有效性也受到了质疑[16]。第三种单克隆抗体Donanemab被FDA拒绝了加急批准途径，因为在Eli Lilly的2期临床试验中服用该药物12个月的患者样本量不足[17]。应对这种批评，Eli Lilly最近发表了评估Donanemab的疗效的随机，受控的3期开拓者-Alz 2试验的结果，该试验在76周内CDR-SB量表上的AD进展平均降低了0.67点。这与清晰度AD试验中的LeCanemab相似[18]。在开拓者-Alz 2中证明了类似的副作用与Clarity AD试验中相似。此外，对于许多患者而言，FDA批准的单克隆抗体的年度成本（aducanumab的$ 28,000，李卡纳姆单抗$ 56,000）的费用是高昂的，并且没有人相信Donanemab将会大得多[9，12]。因此，迫切需要迅速开发，测试和批准负担得起的和可容忍的药物来治疗广告，通过预防或减慢疾病进展，可以对患者和看护人表现出有意义的好处。最近，由于已经建立了药物的安全性[19，20]，因此已经推动研究重新利用现有的FDA批准药物来治疗和/或预防AD。磷酸二酯酶抑制剂是一种类型的药物。磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5I）西地那非和他达拉非属抑制剂属于一类药物，由于其血管舒张特性，最初是作为降压药和抗高级药物开发的。然而，它们已被FDA批准其他几种迹象：勃起功能障碍（ED），良性前列腺增生（BPH）和肺动脉高压（PHTN）[21]。在二十多年来，鼠模型中PDE5I的临床前功能研究表明，学习和记忆方面有希望的好处。这些研究对PDE5I的班级影响提供了支持，以在健康和患病人群中为男性和女性提供多种认知领域的益处[22-34]。然而，在AD研究中使用的临床前模型的结果与人类临床试验的结果之间的历史不一致，这可能是由于各种模型与人类之间蛋白质亚型的区域分布和大脑中的同工型的差异的结果，突出了
焦谷氨酸Aβ级联反应为阿尔茨海默氏症的药物靶标...
阿尔茨海默氏病（AD）研究的中心目标之一是鉴定出临床相关的药物靶标。在AD小鼠模型中，大量的潜在分子靶标在体外和体内都非常有效。但是，在ADFILD中缺乏转化为临床环境是一项艰巨的努力。尽管众所周知，n-末端截短和焦谷氨酸 - 二聚体 - abeta（AβPE3）肽大量存在于AD患者的大脑中，但形成稳定且可溶性的低分子体重寡聚体，并在AD小鼠模型中诱导Neurodegeneration，但其潜在的药物目标并未被接受。这种情况发生了巨大变化，报告称，在II期试验中，在一组轻度AD的一组中，用AβPE3型抗体Donanemab（一种AβPE3PE3抗体）清除了Aymloid斑块和稳定的认知定义。本综述总结了有关βPE生成的分子机制，其生化特性以及干预点作为AD中的药物靶标的当前知识。
Eli Lilly_Alzheimer's mAb 拟议国家覆盖决策意见函 2.10.22
2022 年 2 月 10 日 电子递送（CAGinquiries@cms.hhs.gov） 塔玛拉·西雷克·詹森 覆盖范围和分析组主任 医疗保险和医疗补助服务中心 7500 Security Boulevard 巴尔的摩，MD 21244 主题：用于治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白单克隆抗体的国家覆盖范围分析（NCA）（CAG-00460N） 尊敬的 Syrek Jensen 主任： 礼来公司（Lilly）感谢有机会对用于治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白单克隆抗体（拟议 NCD）的拟议覆盖决定发表评论。1 礼来公司致力于阿尔茨海默病研究超过 30 年，并决心为这种持续致命的疾病找到解决方案。我们公司通过发现和商业化成像剂，使活体大脑中的淀粉样斑块和 tau 缠结（AD 的病理特征）可视化，推动了阿尔茨海默病 (AD) 诊断和治疗科学的发展。随着我们最新的进入 III 期临床开发的治疗药物 donanemab，礼来相信我们即将为阿尔茨海默病患者带来有意义的改变。然而，只有患者能够及时和公平地获得治疗和诊断，减少淀粉样斑块的疗法（包括未来批准的疗法）的潜在益处才能成为现实。我们担心，拟议的 NCD 将在数年内阻碍这种获取，并给 AD 患者及其护理人员带来不必要的痛苦和不可逆转的衰退。礼来对我们已在《新英格兰医学杂志》上发表的数据感到自豪，并对即将发布的 donanemab 数据感到兴奋，我们有责任根据其临床证据倡导患者公平获得这种药物。患者获取一种药物的机会不应因另一种药物的已发表或未发表数据而受到限制，尤其是在疾病状态下存在如此高的未满足需求。虽然另一种抗淀粉样蛋白疗法的推出引发了重大的公众争论，但我们担心，拟议的 NCD 是一种过度反应，会因为一次有争议的批准和推出而破坏整个药物类别的前景。因此，我们强烈敦促医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 修改拟议的 NCD，在确认数据显示认知和功能下降减缓的情况下，自动为标签上使用的抗淀粉样蛋白治疗提供全国覆盖；或者，CMS 应该逐个药物发布 NCD。我们认为这是必要的，因为：
威斯敏斯特大厅关于痴呆症新疗法的辩论
• “随着政府提出对 MHRA 的改革，我们有望以前所未有的速度在英国推出 lecanemab 和 donanemab 等尖端药物。因此，NHS 需要做好准备，迎接首批被证实可减缓阿尔茨海默病进展的药物。政府正在采取哪些措施，让 NHS 为可能提供突破性的痴呆症治疗做好准备？” • “令人兴奋的新技术即将问世，它们将改变痴呆症患者的诊断方式，例如血液生物标志物。目前正在采取哪些措施，以确保我们已为此类技术做好准备，并确保英国各地的痴呆症患者都能使用这些技术？” • “在英格兰，有超过 25 万痴呆症患者未得到诊断。部分问题在于记忆评估途径中缺乏磁共振成像 (MRI) 和计算机断层扫描 (CT) 扫描能力，以及缺乏用于准确诊断痴呆症亚型的正电子发射断层扫描 (PET) 扫描仪。我们是经合组织中此类扫描仪人均比例最低的国家之一，落后于俄罗斯、斯洛伐克和智利。政府正在采取哪些措施来投资痴呆症诊断基础设施？” • “政府宣布到 2024 年将痴呆症研究资金增加一倍至每年 1.6 亿英镑，这一消息受到了热烈欢迎。鉴于现在已经是 2024 年，政府能否确认他们计划何时提供这笔资金？”