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基因编辑技术的监管和治理（...
“基因编辑”描述了分子生物学中的一系列工具和技术，使科学家能够对任何生物体的遗传物质进行定向改变。基因编辑可以被理解为一种“门户技术”；这些技术为实验环境提供了多功能、易用的工具，并且在各个领域都有着广泛的潜在应用。修改 DNA 的技术自 20 世纪 70 年代就已开始使用，而早期的基因编辑技术则出现于大约 30 年前。然而，直到 2012 年 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 领导的研究小组发现了 CRISPR/cas9 基因编辑（Jinek 等人，2012 年），才引发了全球对基因编辑的兴趣和活动的激增。CRISPR 是成簇随机散布的短回文重复序列的缩写，与其他基因改造或基因编辑工具相比，它的作用更快、更便宜，也更容易制造和使用。大多数学术和商业生命科学实验室都具备使用 CRISPR 所需的技能和设备，而且 CRISPR 组件也通过现有的生物试剂分销渠道以低成本迅速供应（Martin 等人，2020 年）。此前 40 多年的基因工程技术研究和商业活动也有助于确定大量的应用范围或提出新的发展途径，CRISPR 可能会在这些方面改进现有的基因改造实践。因此，从出版物数量（Asquer 和 Krachkovskaya，2021 年；Zhou 等人，2021 年）和专利申请数量（Bicudo 等人，2022 年）来看，全球基因编辑研究自 2012 年以来急剧增加。基因编辑从一个小众研究兴趣，现在必须被视为一个国际科学、商业和日益受到公众关注的领域（Martin 等人，2020 年）。正如如今新兴技术领域（我们可能想到人工智能或纳米技术）的普遍情况一样，CRISPR/cas9 基因编辑在大众媒体和科学媒体中都被视为前景广阔（Ledford，2015；Maben，2016）。基因编辑可应用于几乎所有生物体，从植物到
Caspedia数据库：2类CRISPR-CAS酶Benjamin A. Adler 1,2†，Marena I. Trinidad 1,3†，Daniel Bellie
Caspedia数据库：2类CRISPR-CAS酶的功能分类系统Benjamin A. Adler 1,2†，Marena I. Trinidad 1,3†，Daniel Belieny-Relo 1,2，Elaine 1，Elaine 1，Elaine 1， 1,2，Brittney W. Thornton 1,5，Rachel F. Weissman 1,5，Peter H. Yoon 1,5，Lixing Chen 1,6，Tomas Hessler 1,6-8，Amy R.Eggers 1,5，Ron Boger Doherrty 1,2，Connor A. Tsuchida 1,9，Ryan V. Tran 4，Laura Hofman 1,2,10，Honglue Shi 1,3，Kevin M. Wasko 1,5，Zehan Zhou 1,5帕特尔1，维也纳C.J.X.Thomas 1,4，Rithu Pattali 1,5，Matthew J. Kan 1,11，Anna Vdapetyan 1，Pag Yang 1,5，Arushi Lahiri 5，Michael Maxwell 12，Andrew G. Murdock 12 Roland W. Calvert 13，Rebecca S. Bamert 13，Gavin J. Knott 13，Audrone Lapinatite 14-16，Pausch 17，Joshua C. Cofsky 18，Erik J 23-26，Stan J.J. Brouns 27-28，Dipali G. Sashhital 29，Brian C. Thomas 30，Christopher T. Brown 30，Daniela S. A. Goltsman 30，Rodolphe Barrangou F. Savage 1,3,5，Jennifer A. Doudna 1-5,34-35 * 1 Innovative gentites Institute，加利福尼亚大学，加利福尼亚州伯克利分校，加利福尼亚州94720，美国。2加州定量生物科学机构（QB3），加利福尼亚大学，加利福尼亚州伯克利分校，美国94720，美国。 3美国加利福尼亚州伯克利分校，加利福尼亚大学，美国94720，美国。 4，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，美国94720，美国化学系。2加州定量生物科学机构（QB3），加利福尼亚大学，加利福尼亚州伯克利分校，美国94720，美国。3美国加利福尼亚州伯克利分校，加利福尼亚大学，美国94720，美国。4，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，美国94720，美国化学系。4，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，美国94720，美国化学系。5分子与细胞生物学系，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，美国94720，美国。5分子与细胞生物学系，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，美国94720，美国。
CRISPR-CAS9系统的书目评论
表1：所选作者的文献计量指标。 div>(Source: Own elaboration from WOS data, as of June 2023) ....................... 20 Table 2: Main bibliometric indicators of the magazines in which the selected articles have been published. div>(Source: Own elaboration from WOS data, as of June 2023) ....................................................................... 20 Table 3: Search results for the author “Francisco Juan Martínez Mojica”. div>(Source: Own elaboration from WOS data, as of June 2023) ..........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................., div>（来源：截至2023年6月的WOS数据中的详细说明）......... 24表5：作者“ Emmanuelle Charpentier”的搜索结果。 div>（来源：截至2023年6月的WOS数据中的详细说明）......... 26表6：作者“ Feng Zhang”的搜索结果。 div>(Source: Own elaboration from WOS data, as of June 2023) ....................... 28 Table 7: Search results with partial equations of bioethical perspectives. div>(Source: Own elaboration from WOS data, as of June 2023) ........................................................................................... 30 Table 8: Search results with final equations of bioethical perspectives. div>（来源：截至2023年6月的WOS数据）....................................................................................................................................... .................................................................... div>（来源：截至2023年6月的WOS数据中的自己详细说明）
蛋白质蛋白结合物
a Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, CB2 1EW Cambridge, UK b Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Avenida Professor Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal *Email: gb453@cam.ac.uk Dek: A tyrosine-targeting bioconjugation reaction导致CAS9蛋白质肽结合物显示出细胞递送增加20倍。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci。0 C00940链接到“靶向酪氨酸靶向生物偶联反应”的链接残基半胱氨酸和赖氨酸是生物偶联化学的无可争议的拥护者。靶向其他氨基酸已被吹捧为改善蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质缀合物的合成的潜在方法，这些方法经过广泛研究，以其潜在的治疗能力，并用作理解生物学功能的工具。现在，加利福尼亚大学伯克利分校的一组研究人员针对溶剂曝光的酪氨酸残留物，以开发一种准备这种共轭物的方法。1，由于蛋白质的化学毒素不同，蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质结合物的合成可能很棘手，从而提出化学选择性和现场特异性挑战。2生物正交化学的使用已成功克服了其中的一些挑战，但通常需要冗长的合成才能掺入不自然的氨基酸。同时，使用天然蛋白质功能通常仅限于N-或C末端，或导致无选择的标记亲核残基（例如半胱氨酸或赖氨酸）。酶酪氨酸酶用于将溶剂暴露的酪氨酸残基氧化为Quinone官能团。由于这些原因，人们非常有兴趣扩展允许仔细阐述蛋白质体系结构的方法的工具箱。在他们在ACS Central Science发表的最新作品中，由Francis，Doudna和Fellman领导的团队描述了一种耦合两种生物分子的方法，分别含有酪氨酸和半胱氨酸残留物。随后，该组与硫化成分反应，从而导致两种底物之间形成新的共价键（图1）。这是基于团队以前在利用原位形成的奎因酮功能的经验，目的是与存在于脯氨酸残基和苯胺等生物分子上的其他亲核试剂的反应。3,4虽然大多数蛋白质通常贡献半胱氨酸或赖氨酸残基作为生物偶联反应的亲核成分，但形成了亲电矫正剂量子酮的形成，代表了一种有趣的Umpolung方法，具有潜力，可以扩展蛋白质生物偶联化学空间。
第 22 届 UEAA 会议罗马尼亚布加勒斯特：新研究技术和农业进步基因组编辑在欧盟农业中是否有未来？
+33 559 407 470 通讯作者：Michel Thibier，michel.thibier@outlook.fr 摘要 基因组编辑，尤其是 CRISPR 技术，彻底改变了植物育种方法。世界上许多国家已决定利用它来开辟农业研究和应用的新领域，并适当调整现有的基因生物工程法规，以促进新基因组技术 (NGT) 的实施。世界各地正在进行的工作为植物和动物部门开辟了巨大的前景。欧盟已启动对其在某些植物上的使用的监管审查程序。本次审查质疑欧盟当前提案作为应对欧洲农业挑战的有效性，并得出结论：基于一再重复的预防原则，农业挑战仅被部分考虑在内，因为监管框架仍然非常严格。 关键词：基因编辑、欧盟、农业、监管、创新。引言 可能给农业带来益处的新型研究技术包括使用所谓的新基因组技术 (NGT) 进行基因改造的技术，尤其是卓越的 CRISPR/Cas 基因编辑技术。与后者相关的第一篇重要出版物的两位作者，开发了该技术的 E Charpentier 和 J Doudna (6)，获得了 2020 年诺贝尔化学奖。事实上，与以前的转基因生物 (GMO) 生产技术相比，这项技术是一项技术突破，因为它可以精确地切割可以重新排列的基因组，而不会“在其余基因组中留下丝毫的人工痕迹”，正如法国科学院所强调的那样，由于这种特性，它通常被称为“分子剪刀”(1)。这些基因组变化会修改基因或等位基因的序列，从而导致被编辑生物体产生新的特性。无论是在人类健康（孤儿遗传病）、兽医健康和动物福利，还是在农作物生产中，该技术的应用都非常广泛。本篇综述旨在关注植物，并在第一部分中报告该技术在全世界植物品种创新中的巨大潜力及其当前的进展。在第二部分中，本文介绍了当前的欧盟监管环境、欧盟政治和行政当局的讨论以及 2024 年的最新举措。第三部分将尝试评估当前欧盟提案的有效性，以应对考虑到世界其他地区正在取得的进展的农业挑战。
道德，专利和基因组编辑
当前的基因组编辑方法一直在稳步意识到对人，动物和植物进行有效和现实的遗传变化的遥远可能性。为此，在Charpentier和Doudna的2012年CRISPR-CAS9论文和基因编辑人类的第一个（或多或少）的情况下，仅6年就过去了6年。虽然政府和国际机构的传统立法和监管方法正在发展，但仍然存在相当大的差异，不平衡和缺乏清晰度。，除了技术进步之外，创新在专利领域的道德指导方面也一直在进行。所谓的“道德许可”的兴起就是这样的创新，专利持有者对基因组编辑技术（例如CRISPR）的控制权（例如CRISPR）创建了一种私人治理形式，该形式是通过在其许可协议中建立的道德约束来对基因编辑的可能使用的一种形式。尽管有明显的优势（认知，速度，灵活性，全球范围，法院执行），但这种途径似乎有问题，至少是三个重要原因：1）缺乏民主合法性/程序正义，2）自愿性，更广泛的/全球协调性，以及可持续性/稳定性挑战以及3）潜在的动机效果/问题。除非解决了这三个问题，否则尚不清楚这条路线是否会改善较长，较慢的传统监管途径（尽管存在上述问题）。其中一些问题似乎是由另一种新兴专利的方法解决的。Parthasarathy建议使用专利制度进行政府驱动的法规，她认为，该法规比道德许可方法具有更大的透明度和合法性。该提案包括成立一个咨询委员会，该委员会将指导这种以政府为驱动的方法，以决定何时对基因编辑专利进行控制。这种方法似乎具有明显的优势（比传统的法规和上述道德许可方法 - 速度和稳定性是核心，以及民主合法性的提高）。然而，问题也出现了 - 例如，全球民主合法性的“中途房屋”可能不够合法，而在“道德许可”方法下仍然会损害决策速度）。本文旨在强调三种主要监管选择的各种优势和缺点 - 传统法规，道德许可和帕萨拉西的方法 - 在提出了一项重要但可实现的贸易修正案，以及对WTO道德咨询委员会的替代性提案，然后再进行一项重要但可实现的修订。
基于 CRISPR-Cas9 的基因组工程...
（Doudna 和 Charpentier，2014 年）并在图 1a 中以示意图形式显示。许多细菌物种都有 CRISPR 和 Cas 基因座的变体，其中作为基因组编辑工具研究最广泛的变体是 CRISPR-Cas9 系统（Makarova 等人，2011 年）。CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑需要一个 Cas9 引导 RNA（gRNA）复合物，其中包含 Cas9、CRISPR RNA（crRNA）和反式激活 CRISPR RNA（tracrRNA）（见框 1：CRISPR 术语）。如前所述，可以通过多种方法将该复合物引入靶细胞（Lino 等人，2018 年；Shi 等人，2021 年）。在 crRNA 的引导下，该复合物与补体 DNA 结合，并伴有侧翼的原始间隔区相邻基序 5 0 -NGG-3 0（对于化脓性链球菌 Cas9）（ Chylinski 等人，2013）。Cas9-gRNA 复合物在靶位点诱导双链断裂（ Deltcheva 等人，2011；Shah 等人，2013），靶细胞可以通过非同源末端连接 (NHEJ)（ Hefferin 和 Tomkinson，2005）或同源定向修复 (HDR)（ Liang 等人，1998）进行修复。在 NHEJ 中，断裂的 DNA 链被重新连接，可以直接重新连接，也可以在随机核苷酸插入或缺失后重新连接（ Takata 等人，1998）。这通常会导致移码突变和过早的终止密码子，因此，这种机制很容易用于敲除目的蛋白的表达。在 HDR 中，双链断裂是使用姐妹染色单体作为同源模板链来修复的。通过多次交换、DNA 合成和连接，受损链可以得到精确修复（Takata 等，1998）。不用姐妹染色单体作为模板链，而是将含有所需突变或基因盒的外源 DNA 模板以单链或双链 DNA 的形式引入，同源臂在外侧（Chen 等，2011；Radecke 等，2010；Rouet 等，1994）。多年来，越来越多的实验皮肤病学领域的研究利用了 CRISPR-Cas9 工具箱，尽管目前的数量有限，但在过去 5 年中有所增加（图 1 b 和 c 以及表 1）。本综述旨在认识到在人类表皮角质形成细胞 (KC) 中进行的所有 CRISPR-Cas9 工作，以确定在不同人类 KC 细胞来源中可用的最佳实践和成功策略的关键决定因素，同时为未来使用 CRISPR-Cas9 进行研究提供关键考虑，无论是基础应用还是临床应用。
生物安全和生物安全的新边界
生物技术具有为可持续发展做出贡献的巨大潜力。在过去的18个月中，它使方法能够快速部署方法来检测，治疗和保护人们免受SARS-COV-2的感染（Baek等，2020； Beigel等，2020； Voysey等，2021）。此外，基因编辑有望通过治疗遗传性疾病的治疗，对遗传性疾病的治疗，农业害虫的控制，危险人类病原体的媒介物的控制以及对健康饮食的生产和生产生产的生产生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而彻底改变了医学，公共卫生，农业，农业和制造业。生产众多产品（Barrangou和Doudna，2016； Collins，2018； Ricroch，2019； Clarke and Kitney，2020）。尽管如此，如果相关风险无法很好地管理，生物技术的应用可能会造成严重伤害。功能性研究可能会增加我们对病原体进化的了解；但是，如果实验室遏制失败或使用新知识来开发生物武器，也可能会引起灾难性影响（Duprex等，2015）。使用基因编辑来治疗疾病，尤其是通过可遗传的修改，就代代相传的风险以及可能加剧健康不平等的情况提出了许多问题（Vasiliou等，2016）。和在基因修饰（GM）作物的25年内，在农业中使用生物技术在农业中仍然存在争议。支持者指出，对于种植转基因作物的农民，农药的使用减少，更大的碳固执以及增加的产量和利益（Brookes and Barfoot，2018）。相比之下，批评家声称，通用农作物的使用永久存在工业农业的有害环境和社会后果（Wilson等，2021）。为了意识到生物技术的潜力，社会必须设想生物安全和生物安全性不仅仅是仅仅遏制已经经过生物工程的生物。生物安全和生物安全性应寻求持续改进政策和决策，以优化机会与风险之间的平衡，以便为社会问题找到可持续的解决方案。我讨论了必须开放的三个新领域，以实现这一目标：政治领导地做出和证明将生物技术用于可持续发展的选择；鼓励创新的法规；以及企业的负责任创新和民间社会负责任的参与。
关于通过定点诱变或顺式基因编辑技术产生的生物的规定 AC 3393
如该拟议法律所附的解释性报告所述，该法案旨在更新分别自 2001 年（2001 年 3 月 12 日欧洲议会和理事会第 2001/18/EC 号指令）和 2003 年（2003 年 7 月 8 日第 224 号立法法令）起实施的有关转基因生物 (GMO) 的现行立法。事实上，科学已经开发出克服转基因机制的技术，转基因是通过在生物体的 DNA 中引入不同于生物体本身的 DNA 序列来创造生物体。本提案法所指的新基因组技术（NGT）是通过定点诱变进行的基因组编辑技术，也称为定点或靶向诱变（以下称为基因组编辑）和顺式基因编辑。第一种可以在不引入新遗传物质的情况下精确修改 DNA，欧洲食品安全局 (EFSA) 将其定义为位点特异性核酸酶 1 型 (SDN-1) 和位点特异性核酸酶 2 型 (SDN-2)。基因组编辑使用核酸酶类蛋白质（可切割 DNA 的酶）和短 RNA 序列，可引导核酸酶到达基因组中的特定目标点，可能导致基因失活或将自然界中已经存在的修饰引入其序列中。在这两种情况下，获得的突变相当于可以自发发生的突变。农作物物种内的正常生物多样性就是由于这种突变而产生的。最著名的基因组编辑技术被称为“CRISPR/Cas9”，因为它使用了 Cas9 蛋白，由两位研究人员——法国女性 Emmanuelle Charpentier 和美国人 Jennifer Doudna 于 2012 年开发，这一发现为她们赢得了 2020 年诺贝尔化学奖。CRISPR/Cas9 基因组编辑技术被称为“开启生命科学新时代的基因剪刀”。事实上，通过基因组编辑，可以将在其他品种、野生个体或相关物种中发现的任何有利突变引入栽培品种中，而无需引入新基因，最重要的是避免“传统”的漫长的杂交和回交实践：引入的唯一突变就是期望获得的突变。同源性是指从同一物种或者性相容的相关物种的供体生物中插入遗传物质，例如基因。遗传物质未经修改就被插入。即使同一基因拷贝数的变化，经过轻微的修改，也是每个物种中存在的正常生物多样性的一部分。通过杂交和选择可以实现相同的过程，但时间更长且精度更低。
2022 年获奖作品
我一直是一个充满好奇心的生物化学专业学生，希望从事制药和医疗保健相关领域的工作。因此，我花时间探索这些领域的发现，以培养我的知识，为毕业后攻读博士学位做准备。在几门生物学入门课程中，突变疾病似乎是最复杂且几乎不可能治疗的疾病之一。因此，我将注意力从全球感染转移到由遗传疾病引起的突变疾病。我很幸运能参加 Martha Grossel 教授的“生物学探究入门”课程，这门课程让我掌握了遗传学知识。然而，由于我渴望亲身参与基因编辑研究，这门课程无法满足我的需求。两年前，我偶然发现了一篇来自《自然》杂志的文章，名为“革命性 CRISPR 基因编辑的先驱赢得化学诺贝尔奖”，其中介绍了 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna 在 CRISPR-Cas9 基因编辑系统方面的突破性发现（Ledford and Callaway 2020，346–47）。用健康基因替换受损基因并纠正突变的能力如此令人着迷，以至于我无法停止阅读。我与 Deborah Eastman 教授讨论了我对研究基因编辑机制的兴趣，该机制有三种核酸酶：TALEN、CRISPR/Cas9 和 ZFN（Li et al. 2020, 1）。她建议我在选择适合自己的文章之前阅读一些评论文章，了解它们的优缺点。由于《自然》杂志上的文章给我留下了深刻的印象，它激发了我对 CRISPR-Cas9 基因编辑系统进行研究。然而，由于该系统已用于多种动物模型，包括小鼠、大鼠甚至人类（Wu et al. 2013, 659–62），我很难找到我的研究主题。我向 Deborah Eastman 教授寻求建议，她建议我研究 CRISPR-Cas9 对大肠杆菌中 lacZ 基因改变的影响。我首先观看了哈佛大学 Wyss 研究所的“CRISPR-Cas9 基因编辑机制”，该视频直观地展示了基因修饰的工作原理。然后，我开始了初步研究，阅读了 Sardha Suriyapperuma 教授推荐的几篇来自 Science Direct、PubMed、Scopus 等的文章。由于这是预研究，我使用非常通用的术语搜索文章，例如“基因编辑机制”、“基因组修饰”、“lacZ 基因改变”等。她还建议我阅读更多关于基因驱动技术和 DNA 修复机制的评论文章，以了解我的研究可以如何进行。我还向两位热情的图书管理员 Andrew Lopez 和 Lori Looney 寻求帮助，以帮助我进行预研究。他们为我提供了如何充分利用 One Search 的提示，还向我介绍了几个科学数据库，包括 Academic One File 和 PubMed Central。在进行预研究后，我绘制了一个头脑风暴图