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药物输送
摘要 重组高密度脂蛋白(rHDL)被认为是一种很有前途的在载脂蛋白AI(apoA-I)介导下靶向脑的抗胶质瘤药物载体。然而，盘状rHDL(d-rHDL)在血液中循环时存在的与药物漏出有关的稳定性问题以及随之而来的靶向性降低阻碍了它的广泛应用。本研究旨在通过用单胆固醇戊二酸(MCG)修饰的apoA-I(简称mA)替代胆固醇和apoA-I来开发一种新型稳定的d-rHDL，并评估其变构行为和胶质瘤靶向性。MCG是通过用戊二酸酐酯化胆固醇的羟基而合成的，并通过FI-IR和1H NMR对其进行了表征。 mA组装而成的d-rHDL (简称md-rHDL)具有与新生HDL相似的性质,如微小的粒径和盘状外观。形态学观察和体外释放图表明胆固醇的修饰能有效抑制d-rHDL的重塑。LCAT预处理的bEND.3细胞对md-rHDL的摄取明显高于d-rHDL,这也证明了md-rHDL具有增强的靶向性。此外,apoA-I锚定在md-rHDL上对bEND.3细胞和C6细胞的内吞过程起着关键作用,这意味着它有可能穿过血脑屏障,在脑和胶质瘤中蓄积。这些结果表明，向胆固醇方向进行修饰以提高 d-rHDL 的稳定性是有利的，并且所获得的 md-rHDL 在实现抑制 d-rHDL 重塑以进行脑靶向治疗胶质瘤药物输送方面显示出巨大的潜力。
药物研发
图 1 用洋葱模型说明了药物发现和开发的阶段。药物开发是一个非常复杂且非常昂贵的过程。当总成本在 10-15 年内接近 10 亿美元时（Dickson & Gagnon，2004；Paul 等人，2010），最后阶段的成本摩擦非常重要，尽可能减少（Rawlins，2004）。药物发现过程始于确定医疗需求，包括决定现有治疗方法是否合适。这分析和评估了目标疾病的现有知识，提出了关于如何潜在地改善治疗的假设 - 即效率、安全性和方法的机械改进，从而为目标疾病患者提供新型药物治疗？基于这些假设，为项目设定具体目标。然后，可以实施预测药物信息学和生理药代动力学模拟（IV 先导识别和优化）来模拟临床前，这通常内置于发现阶段，以降低成本（Tang 等人，2006 年）。接下来的关键步骤包括体外检测结构新颖化合物的相关生物活性（“命中”），然后在适当的动物模型中找到与体内活性相关的药剂，然后在制备类似结构时最大化该活性，最后选择一种药物作为候选药物。根据法律要求，对该候选药物进行了动物毒理学测试（Cooper，2002 年）。如果该物质通过了所有这些测试，则在临床试验开始之前，收集所有累积的研究数据并将其作为新药申请 (IND) 提交给美国食品和药物管理局 (FDA)（或其他国家/地区的同等机构）。临床评估在健康志愿者中评估耐受性（第一阶段）、疗效和患者剂量（第二阶段），随后对数千名患者进行广泛研究，以建立广泛的安全性和有效性数据库。在临床试验中，患者样本是根据生物标志物（基因型或表型）的模式选择的（Eichler 等人，2011 年）。对于通过这一系列开发测试的罕见（4-7%）候选药物，将存档一份包含所有累积研究数据的新药申请 (NDA)，供 FDA 专家进一步审议。只有获得批准的新药才能提供给医生和患者用于治疗其设计疾病（Lombardino 等人，2004 年）。
药品名录
您应该改用我们承保的适当药物或申请药单例外，以便我们承保您服用的药物。在您与医生交谈以确定适合您的治疗方案时，我们可能会在您成为我们计划会员的前 90 天内在某些情况下承保您的药物。对于您每种不在我们的药单上的药物或您获得药物的能力有限，我们将承保临时的 30 天供应量。如果您的处方天数较少，我们将允许续药，以提供最多 30 天的药物供应。在您首次 30 天的供应量之后，我们将不再支付这些药物的费用，即使您成为计划会员的时间不到 90 天。如果您是长期护理机构的住户，并且您需要一种不在我们的药单上的药物或您获得药物的能力有限，但您已超过我们计划的会员期的前 90 天，我们将承保该药物的 31 天紧急供应，同时您寻求药单例外。
药物化学
概述 化学程序手册包含可用于分析受控物质和大麻的常用方法和技术。最低标准和控制不能替代良好的科学程序。在个案中，所指示的最低标准可能不足以完成定义的识别。化学家的主要责任是识别受控物质，而不是简单地满足这些标准。受控物质的分析取决于提交分析的样品材料的类型。这可以是粉末、液体、合法或非法的药片或胶囊、植物材料或残留物。用于分析各种不同材料的方法的选择会因情况而异。因此，针对每种药物制定特定的程序既不合理也不可能。相反，分析中使用的方法将以一般方式指定，供检查员在分析特定样品时使用。样品制备包括质量测定和取样技术。在进行分析测试之前，应考虑每一种技术。有关这两个领域的政策，请参见附录 II、附录 III、附录 IV（AE 部分）和附录 V。 确定质量后，分析人员必须决定选择哪种方法进行初步或筛选测试。 这包括： 1. 通过参考源对合法制剂进行物理识别 2. 颜色测试 3. 薄层色谱法 (TLC) 4. 气相色谱法 (GC) 不太常见的是，筛选可以通过红外光谱或气相色谱/质谱或其他可接受的分析测试进行。 初步测试完成后，将使用第二项测试，例如红外光谱 (IR) 和/或质谱 (MS)，该测试提供足以对化合物进行阳性识别的结构信息。 使用一项初步测试和一项结构测试来识别管制物质是最低限度。 如果需要更多测试来阳性识别材料，则需要检查员进行这些测试以得出管制物质是否存在的结论。有关药物分析的鉴定标准和其他指南，请参阅附录 IV 部分 A 至 E。
药物靶向
目前全身给药的主要问题是：药物在体内均匀分布；药物对病理部位缺乏特异性亲和力；需要大剂量的药物才能达到较高的局部浓度；由于药物剂量大而导致非特异性毒性和其他不良副作用。药物靶向性，即药物在靶区的主要积累，与给药方法和途径无关，可以解决其中许多问题。目前，药物靶向的主要方案包括直接将药物应用到患处、被动药物靶向（药物在血管渗漏区域自发积累，或增强通透性和保留性-EPR效应）、“物理”靶向（基于病理区域的异常pH值和/或温度）、磁靶向（或在外部磁场作用下靶向固定在顺磁性材料上的药物）以及使用特定“载体”分子（对感兴趣区域具有增加亲和力的配体）进行靶向。最后一种方法提供了最广泛的机会。可溶性聚合物、微胶囊、微粒、细胞、细胞影、脂质体和胶束等药物载体已成功用于体内靶向药物输送。虽然药物分子与靶向部分直接结合也是可能的（免疫毒素），但使用微储库型系统具有明显的优势，例如高负载能力、可以控制药物载体系统的大小和渗透性以及使用相对较少的载体分子将大量药物输送到靶标。将考虑所列系统和方法在输送治疗和诊断剂方面的实际用途。 2000 Elsevier Science BV 保留所有权利。
全球概况：药品需求 药品供应
这些因素相互关联且复杂，使得药物使用难以预测和预测。然而，全球人口规模和构成或许是唯一可以轻松考虑的因素，可以预测未来全球药物使用范围。尽管药物使用流行趋势难以预测，但药物使用总人数与人口规模直接相关。因此，使用人口预测可以提供 2030 年（即实现可持续发展目标的目标年）药物使用人口规模的情景。这种情景可以帮助不同地区的药物服务提供者考虑实现可持续发展目标中关于加强药物使用预防和治疗的具体目标 3.5 所需的潜在努力量级。
药物发现和药物开发阶段的回顾
药物发现是确定在治疗和治愈疾病以及治疗效果测试中具有治疗作用的化合物的过程。一旦化合物在这些研究中证明了其价值，它就会在临床试验之前开始药物开发过程。从发现到药物获批大约需要 12 到 15 年的时间，需要投资约 10 亿美元。平均有 100 万个分子被筛选，但只有一个分子在临床试验的后期被探索，最终提供给患者。本文简要概述了新药发现和开发所涉及的过程。这种测试是在细胞（体外）和动物（体内）上进行的，以研究代谢并生产出安全且符合所有监管要求的产品。它可能是一种与疾病状态相关的蛋白质受体，因此了解疾病在分子、细胞和基因水平上是如何发生的非常重要。一旦确定了靶标，下一步就是靶标如何在疾病过程中发挥作用。开发和发现一种治疗疾病的新药是昂贵的，需要长达 14 年的研究和测试。正确的程序需要循序渐进的方法以及完善的文档。这项工作通常从目标识别和验证开始。优化、先导化合物发现和临床前动物测试是临床试验和人体候选药物评估必须遵循的各个阶段。这篇评论文章将涵盖药物发现、药物开发和药物发现临床阶段的关键概念。
药物开发
- 关于疾病发病机理（转化医学）的了解？- 在疾病过程中应在哪里进入药物？最大的未满足需求？- 这种疾病的部分是疾病家族的一部分吗？如果是这样，哪个最适合药物和法规史？有孤儿的方法吗？- 这个疾病领域拥挤吗？- 在药物研究中是否对临床进行了研究？- 目标医疗问题的事件率是多少？（让统计学家开心） - 是否有未满足需求的“可批准”终点？- 如果没有，什么终点看起来很合理：开始思考“与FDA”（生物标志物，药物基因组学，…） - “可批准的”端点在国际上如何变化（市场，ICH）？- 是否有足够的文献来支持终点？- 是否有可衡量的生活质量因素？- 临床/科学顾问委员会如何帮助？关键会议？
