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药品名称：Selpercatinib
警告： • 严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者需要减少起始剂量并更频繁地监测 AST/ALT 2,3 • 在开始治疗前应充分控制已有的高血压 2,3 • 可能需要减少 selpercatinib 剂量以应对涉及 CYP 3A4 代谢途径的药物相互作用 2,3 • 据报道 QTc 延长；在治疗前纠正电解质异常并监测已知风险因素患者的心电图和电解质 2,3 • selpercatinib 与伤口愈合受损和出血有关；接受外科手术的患者可能需要停止使用 selpercatinib 2,3 • 肿瘤负担高、肿瘤快速生长、肾功能不全或脱水的患者可能会增加肿瘤溶解综合征的风险 2 特殊人群：如果使用 selpercatinib 治疗，生长板开放的儿科患者可能会增加生长迟缓的风险。在幼年动物研究中，观察到骨骺生长板肥大、股骨长度减少、骨矿物质密度降低和牙齿异常（例如牙齿发育不良、牙齿变色和错颌畸形）。有些影响是不可逆的。监测开放生长板患者的生长板异常。2 致癌性：尚未进行致癌性研究。2,3 致突变性：在 Ames 试验中无致突变性。Selpercatinib 在哺乳动物体内染色体试验中具有致染色体断裂作用，但在哺乳动物体外染色体试验中无致染色体断裂作用。2,3 生育力：在动物研究中，雄性受试者在暴露量低于人类临床暴露量时表现出睾丸退化、附睾腔内精子减少、剂量依赖性睾丸生殖细胞耗竭和精子细胞滞留。在暴露量约为预期人类临床暴露量的两倍时观察到精子形态的改变。当未成年雄性受试者后来在青春期与未经治疗的雌性交配时，生殖能力也会受到影响。观察到的影响包括：雄性生育力和交配指数降低、着床前和着床后损失增加、可存活胚胎减少。在雌性受试者中，发情周期数减少，可存活胚胎减少，着床后损失增加，暴露程度与人类临床暴露后相似。据报道，暴露程度低于人类临床暴露后，黄体减少或缺失，以及黄体囊肿存在。2,3 Selpercatinib 可能会损害有生育能力的男性和女性的生育能力。2 怀孕：在动物研究中，selpercatinib 具有致畸性并导致胚胎胎儿毒性。在类似或更高的暴露水平下，观察到结构畸形、早期吸收、胎儿体重下降、着床后损失增加和存活胎儿减少。比人类临床暴露后观察到的要多。2 建议在开始治疗前对有生育能力的女性患者进行妊娠测试。建议在治疗期间以及最后一次服用 selpercatinib 后至少 2 周内对有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者进行避孕。2 由于可能分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服用 selpercatinib 后 2 周内不应母乳喂养。2
肥胖药物评论
“肥胖是一种可治疗的慢性疾病，其潜在生物学原理复杂。我们目前正处于一个快速扩展的治疗领域，为肥胖患者提供潜在的高效治疗选择，”耶鲁大学医学院内分泌与代谢医学和儿科副教授、耶鲁大学肥胖研究中心 (Y-Weight) 主任、耶鲁大学体重管理中心联席主任 Ania Jastreboff 医学博士表示。“接受最高剂量 retatrutide 治疗的参与者平均体重减轻了 24.2%；这意味着在研究的 11 个月内平均绝对体重减轻了约 58 磅。鉴于参与者在研究结束时尚未达到体重稳定期，似乎尚未达到完全的减肥效果。更长时间的 3 期试验将能够全面评估这种潜在药物治疗肥胖症的疗效和耐受性。”
药物名称：甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂。2 四氢叶酸是叶酸的活性形式，是嘌呤和胸苷酸合成所必需的。叶酸被二氢叶酸还原酶 (DHFR) 还原为四氢叶酸。甲氨蝶呤的细胞毒性来自三种作用：抑制 DHFR、抑制胸苷酸和改变还原叶酸的转运。3 抑制 DHFR 会导致胸苷酸和嘌呤缺乏，从而导致 DNA 合成、修复和细胞复制减少。3 DHFR 对甲氨蝶呤的亲和力远大于其对叶酸或二氢叶酸的亲和力，因此同时给予大剂量叶酸不会逆转甲氨蝶呤的作用。 2 然而，如果在甲氨蝶呤后不久服用四氢叶酸衍生物亚叶酸钙，则可能会阻断甲氨蝶呤的作用，因为它不需要 DHFR 来激活。2 中等剂量 (> 100 mg/m 2 ) 至高剂量甲氨蝶呤 (> 1000 mg/m 2 )4 加亚叶酸救援通常用于癌症治疗。3 甲氨蝶呤对快速增殖细胞最有效，因为细胞毒作用主要发生在细胞周期的 S 期。3 甲氨蝶呤还具有免疫抑制活性，可能是由于抑制淋巴细胞增殖。5
癌症药物耐药性
摘要 癌症是目前造成人类死亡的最难治愈的疾病之一。尽管通过各种现代治疗方法，肿瘤患者的预后得到了一定程度的改善，但肿瘤细胞的多药耐药性（MDR）仍然是导致临床治疗失败的主要问题。化疗耐药性是指肿瘤细胞和/或组织对药物的耐药性，通常是固有的或在治疗过程中产生的。因此，迫切需要研究理想的药物输送系统来克服传统化疗的缺点。纳米技术的快速发展为我们解决这一问题带来了新的启示。新型纳米载体提供了一种相当有效的治疗方法，可以克服化疗或其他药物因耐药性、高毒性、缺乏靶向性和脱靶等全身副作用而导致的局限性。在此，我们介绍了几种肿瘤 MDR 机制，并讨论了用于克服癌症耐药性的新型纳米颗粒技术。纳米材料包括脂质体、聚合物缀合物、胶束、树枝状聚合物、碳基、金属纳米颗粒和核苷酸，可用于递送化疗药物
药品安全更新
本月，我们邀请医疗专业人士参与我们的咨询。我们正在收集反馈意见，以期改变我们参与和合作的方式，以实现提高患者安全性的共同目标。请参见第 9 页。第 2 页，我们描述了接受度匹单抗处方的患者出现眼部不良反应的风险。我们建议医疗专业人士警惕新发或恶化的眼部症状，例如干眼症（也可能包括反常的流泪）、角膜炎和溃疡性角膜炎，并确保及时处理。接下来，在第 10 页，我们总结了自 2022 年 10 月《药物安全更新》以来发布的有关 COVID-19 疫苗和药物的最新建议。在第 12 页，我们包括了最近发送给医疗专业人士的有关药物的信件、召回和通知。如果您已转发本期《药物安全更新》，请直接通过我们的网站订阅。
脂质体药物递送
被称为脂质体的球形囊泡可能含有一个或多个磷脂双层。第一个脂质体是在 20 世纪 60 年代发现的。脂质体是众多独特的药物输送方法之一，它提供了一种将活性分子转移到作用部位的复杂方法。临床试验目前正在测试各种配方。通过改变囊泡的脂质组成、大小和电荷，可以产生长效的第二代脂质体。浅表囊泡已让位于脂质体生长。糖脂和其他物质已被用于制造脂质体，以通过各种类型的靶向配体和检测剂或部分来修饰外表面。现在，脂质体针对不同的市场而开发，它充斥着化妆品，更重要的是药物。脂质体技术的三大主要应用包括装载分子的空间和环境稳定、通过 pH 和离子梯度方法进行远程药物装载，以及同时进行脂质复合物（即阳离子脂质体与阴离子核酸或蛋白质的复合物形式，用于基因递送或 siRNA 技术）。脂质体研究的范围扩大了，允许生产各种产品。本综述重点介绍了脂质体药物递送的不同方面，包括类型、制备、优点和缺点。
药品定价透明度
在典型的医药供应链中，制药商会制定药品的初始定价。然后，批发商将药品运输并出售给药房，药房再将其出售给患者。对于有保险的患者，药房会向保险公司收取部分药品费用，而患者则在药房柜台支付共付额。为了增加另一层复杂性，药房福利管理者 (PBM) 与制药公司协商回扣，以降低其客户的药品成本，这些客户通常包括政府机构、大型雇主和保险公司。PBM 保留一部分回扣，其余部分提供给客户。作为回扣的交换，PBM 将药品移至保险计划处方集中的更高层级。处方集中的最高层级意味着患者的自付费用最低，而且由于患者倾向于购买对他们来说最便宜的药品，因此最高层级的药品往往是制药公司最赚钱的药品。然而，制药公司经常以增加回扣作为提高标价的理由。3
胶体药物载体
生物颗粒通常充满负电荷，而施用的颗粒可以积极或负电荷，并且由于流体变化而可以更改电荷。带电的颗粒被相反电荷的相关带电物种包围，形成了电气双层。当带电的载体和生物分子处于近距离接近时，它们相关的带电层将重叠。如果两种材料的收费相同，则会引起排斥，但是如果它们相反，则会引起吸引力。DLVO理论以Derjaguin和Landau，Verwey和Overbeek的名字命名。DLVO理论描述了两个相同电荷彼此接近的粒子之间的净相互作用。在等离子体中，离子强度使得次级最小值可能是可能的，因此相同电荷的材料将在该区域显示出净吸引力。在分离的短距离上，不同的力占主导地位，在该区域，表面性质变得重要。可能会合理地断言，由于生物分子通常是负电荷的（为了防止在生物环境中的电荷相互作用），因此最好将管理载体设计为也是负责（或至少没有积极的）。在大多数情况下，这不足以防止调理。