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杜氏肌营养不良症的基因治疗解决方案
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杜氏肌营养不良症的当前药物治疗策略
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种致命的 X 连锁神经肌肉疾病，由肌营养不良蛋白缺失引起，而肌营养不良蛋白对于肌肉纤维完整性至关重要。肌营养不良蛋白缺失会导致肌纤维反复损伤、慢性炎症、进行性纤维化和肌肉干细胞功能障碍。到目前为止，DMD 仍无法治愈，治疗标准主要限于通过糖皮质激素治疗缓解症状。目前的治疗策略可分为两类。肌营养不良蛋白靶向治疗策略旨在恢复肌营养不良蛋白的表达和/或功能，包括基于基因、基于细胞和蛋白质替代疗法。另一类治疗策略旨在通过针对下游病理变化（包括炎症、纤维化和肌肉萎缩）来改善肌肉功能和质量。本综述介绍了这两条策略的重要发展，特别是那些已进入临床阶段和/或具有巨大临床转化潜力的策略。本文介绍了每种药物在临床前或临床研究中的原理和功效。此外，还对 DMD 患者的基因谱进行了荟萃分析，以了解 DMD 的分子机制。
Duchenne的Biomarin临床试验计划更新...
关于生物蛋白生物蛋白酶是一家全球生物技术公司，可治疗威胁生命的遗传状况。Biomarin应用其科学专业知识来理解遗传条件的根本原因以创建变革性药物。该公司独特的药物发现方法产生了各种各样的商业，临床和临床前候选者，这些候选者满足了巨大的未满足的医疗需求，具有良好的生物学，并提供了一个机会，可以首次上市或对现有治疗方案提供大量益处。该公司成立于1997年。
适合Duchenne肌肉营养不良症的合适动物模型
引言Duchenne肌营养不良症（DMD）是由编码细胞内蛋白质肌营养不良蛋白的基因突变引起的，是一种严重的X染色体染色体连接疾病，其特征是渐进的肌肉无力和变性。除了特征良好的骨骼肌病理学外，DMD还与相关的心脏并发症有关（Shirokova和Niggli，2013； Spurney，2011）。在其中，心律不齐和扩张的心肌病的发展极大地有助于与该疾病伴随的发病率和死亡率。在DMD背景下，导致心脏并发症的机制在很大程度上未知，这增加了对DMD动物模型的基础研究工作的需求。在使用的DMD动物模型中（McGreevy等，2015； Wells，2018），MDX小鼠是最著名的，最广泛使用的。它在鼠DMD基因的外显子23中具有过早的停止突变，因此未能翻译功能性全长肌营养不良蛋白（Sicinski等，1989）。尽管MDX小鼠是DMD的有用的遗传和生化模型，但仅部分模仿了人类疾病。因此，与DMD患者相比，MDX小鼠的寿命略有缩短，并且没有显示出明显的肌肉营养不良症状（Grady等，1997； Gutpell等，2015）。此外，MDX小鼠的心脏异常仅出现晚期（Quinlan等，2004），与DMD患者发生的心肌病相比是温和的（Grady等，1997; Janssen等，2005）。这质疑该动物模型研究心脏病表型的适用性。2014年，Larcher及其同事使用转录激活剂样效应子核酸酶靶向DMD基因的外显子23的发展肌营养不良蛋白缺陷型大鼠的发展（Larcher等，2014）。在这些DMD MDX大鼠中，心肌受坏死和纤维化的影响，并显示出进行性扩张性心肌病的迹象。超声心动图显示出明显的同心重塑和舒张功能的改变。基于这些发现，作者认为，DMD MDX大鼠中心脏病表型在DMD患者中观察到的，并且该动物模型可能适用于临床前DMD研究（Larcher等，2014）。该研究的弱点 - 实际关注骨骼肌肉 - 是DMD MDX大鼠的心脏病表型没有详细表征。例如，超声心动图仅对3个月大但不老的大鼠进行。此外，作者（Larcher等人，2014年）没有研究可能发生的血管并发症，例如增强的动脉僵硬度（Ryan等，2017）和内皮细胞（EC）功能障碍（Miike等，1987），这也可能有助于DMD患者的心脏病概念型的发展。最后，在细胞水平上的功能研究（即dmd MDX心肌细胞）尚未进行。考虑到缺乏证据，本研究的目的是提供处理编辑器的详细表征：Monica J.正义获得了2020年10月8日； 2020年12月23日接受
CRISPR/Cas9 在彻底改变杜氏肌营养不良症中的作用......
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种破坏性强的进行性神经肌肉疾病，由肌营养不良蛋白基因 (Xp21.2) 突变引起。它是最常见的遗传病之一，影响全球每 3,500 名男性新生儿中约 1 名。1 DMD 通常出现在 3 至 6 岁之间，最初症状包括骨盆区域的肌肉无力和萎缩，随后影响肩部肌肉。随着病情的进展，肌肉无力会延伸到躯干、前臂，最终影响全身其他肌肉。小腿经常出现增大，这是 DMD 的标志。到了青少年时期，大多数 DMD 患者都需要坐轮椅，这种疾病可能导致严重的、危及生命的并发症，包括心肌病和呼吸衰竭。2,3
Duchenne和Becker肌肉营养不良的基因检测
Duchenne肌肉营养不良DMD是最常见的肌肉营养不良，是一种严重的儿童X连锁隐性疾病，由于骨骼肌病和心肌病而导致严重的残疾。该疾病的特征是进行性，对称肌肉无力和步态障碍是由缺陷的肌营养不良蛋白基因引起的。根据2022年的系统审查和荟萃分析，DMD的全球流行率为4.8例（95％置信区间[CI]，3.6至6.3），每10万人。大约三分之一的DMD案例来自从头变种，没有已知的家族史。患有DMD的婴儿通常是无症状的。表现可能早在某些患者的第一年就出现，但是临床表现最常出现在学前班期间，从2年到5年。受影响的儿童出现了步态问题，小腿肥大，正gower迹象和难以攀登楼梯。受影响的儿童运动状况可能在3到6年之间的生命状况下降，而劣化始于6至8年。大多数患者将是9至12岁的轮椅，但会保留保留的上限功能直到以后。心肌病通常发生在18岁之后。晚期并发症是心脏呼吸症（例如，由于呼吸道肌肉无力和心肌病而导致的肺功能降低）。这些严重的并发症通常是
2022心脏保健和Duchenne Workshop报告
但是，根据辉瑞公司（Pfizer）的成人心脏病专家Gabriel Brooks博士的说法，在营养不良的心肌病试验中，梅斯+4或5将具有挑战性。至于“感觉”，HF通常是通过呼吸困难和症状来测量的，在Duchenne中，可以将其与呼吸窘迫和骨骼肌肉相关的问题混为一谈。在Duchenne中，HF症状可能非常微妙：当被诊断出患有心肌病时，只有30％的男孩表达心脏症状。1此外，没有经过验证的患者报告的结果（专业人士）或生活质量措施。在“功能”方面，制药公司使用了心脏肺运动测试，步行6分钟的步行测试，10米步行和楼梯攀爬，但在卧床个人中爬升，但失去行动的损失会使心脏功能能力的劳累措施混淆。
镰状细胞基因治疗药物事先授权表格
•必须批准适应症，年龄，并且不超过表1中列出的剂量限制。•对于所有列出的代理人，除非患者符合非偏见的PDL PA标准，否则需要在适用的情况下（如果适用）（如果适用）进行PA指示。•药物是由专门治疗DMD（即神经科医生，儿科神经科医生或物理医学和康复专家）的处方者处方或协商的。3•患者以前不得接受过levidys™或任何其他包含腺相关载体的疗法。•患者必须满足所有以下所有内容：1，6
减少了杜钦肌营养不良患者的脑灌注
divenne肌肉营养不良是由肌营养不良蛋白基因突变引起的，导致缺乏蛋白质肌营养不良蛋白。除了肌肉无力外，患有学习和行为障碍的患者中有很大的比例。我们以前已经表明，与健康对照组相比，这些患者的总脑和灰质体积较小，白质微观结构改变。具有更远端基因突变的患者，预计会影响肌营养不良蛋白同工型DP140和DP427，显示出更大的灰质减少。现在，我们研究了Duchenne肌肉营养不良患者的脑血流量是否改变，因为脑肌营养不良蛋白的脑表达也发生在与脑血管相关的血管内皮细胞和星形胶质细胞中。T1加权解剖学和伪连续的动脉自旋标记脑血流图像是从26例患者和19个Tesla MRI扫描仪上的26例患者和19个年龄匹配的对照组（8-18岁）中获得的。使用部分体积校正进行脑血流的组比较，并在不校正灰质体积的情况下进行。结果表明，患者的脑血流低于对照组（分别为40.0±6.4和47.8±6.3 ml/100 g/min，p = 0.0002）。这种还原与灰质体积无关，表明它们是病理生理学的两个不同方面。缺乏DP140的患者脑血流最低。 救护车和非肉眼患者之间的CBF没有差异。 只有三名患者显示左心室射血分数减少。 发现脑血流与年龄之间没有相关性。脑血流最低。救护车和非肉眼患者之间的CBF没有差异。只有三名患者显示左心室射血分数减少。发现脑血流与年龄之间没有相关性。我们的结果表明，与灰质体积减少无关，杜钦肌营养不良患者的脑灌注会减少。©2016 Elsevier B.V.保留所有权利。
杜氏肌营养不良症：发病机制及治疗策略
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种严重的、渐进性的、最终致命的疾病，会导致骨骼肌萎缩、呼吸功能不全和心肌病。肌营养不良蛋白基因被确定为 DMD 发病机制的核心，这让人们认识到肌肉膜和参与膜稳定性的蛋白质是该疾病的焦点。数十年来，人类遗传学、生物化学和生理学研究的经验教训最终确立了肌营养不良蛋白在横纹肌生物学中的多种功能。在这里，我们回顾了 DMD 的病理生理基础，并讨论了目前已接近或正在开展人体临床试验的 DMD 治疗策略的最新进展。本综述的第一部分重点介绍 DMD 以及导致膜不稳定、炎症和纤维化的机制。第二部分讨论了目前用于治疗 DMD 的治疗策略。这包括重点概述通过肌营养不良蛋白基因替换、修改、修复和/或一系列肌营养不良蛋白独立方法纠正基因缺陷的方法的优势和局限性。最后一部分重点介绍了目前正在临床试验中的 DMD 的不同治疗策略。