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在 rAAV9 递送的 CRISPR 反式激活因子的 N-of-1 试验中，一名杜氏肌营养不良症患者意外死亡
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 5 月 18 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.05.16.23289881 doi：medRxiv 预印本
杜氏肌营养不良症的 DMD 基因型和运动功能
来自杜波维茨神经肌肉中心 (FM、MC、AYM)、NIHR 大奥蒙德街医院生物医学研究中心、大奥蒙德街儿童健康研究所、伦敦大学学院和英国大奥蒙德街医院信托基金；波士顿分析集团 (JS、GS、HL、MJ、ID)；马萨诸塞州剑桥协作轨迹分析项目 (JS、SJW)；加州大学戴维斯分校物理医学与康复系和儿科 (CM)；比利时鲁汶大学医院儿童神经病学 (NG)；荷兰莱顿大学医学中心神经病学系 (EHN)；伍斯特马萨诸塞大学医学院儿科 (BW)；英国牛津大学儿科系 MDUK 牛津神经肌肉中心 (LS) 和比利时列日大学 CHU 儿科分部列日神经肌肉中心 (LS)；英国纽卡斯尔大学及纽卡斯尔医院 NHS 基金会约翰沃尔顿肌肉萎缩症研究中心 (VS, MG)；荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心唐德斯神经科学中心康复系 (IJMdG)；俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心 (CT) 和辛辛那提大学医学院 (CT)；意大利罗马天主教大学 Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS 儿科神经病学系 (EM)；以及荷兰莱顿大学医学中心人类遗传学系 (AA-R.)。
引用Stamatiadis，P.，Cosemans，G.，Boel，A.，Menten，B.，Sutter，P。De，P. de，Stoop，D.，…Heindryckx，B。（2022）。 tead4调节滋养剂差异对外显子疗法的下一步进行Duchenne肌肉营养不良
摘要简介：确定外显子的方法可以恢复Duchenne肌肉营养不良（DMD）患者的肌营养不良蛋白。但是，肌营养不良蛋白的恢复水平较低，并且该领域正在发展以提供改善外显子跳过的解决方案。dmd是一种与慢性肌肉组织丧失相关的神经肌肉疾病，归因于缺乏肌营养不良蛋白，导致肌肉炎症，纤维化形成和再生受损。目前，美国食品和药物管理局批准了基于磷二次化的磷脂型化学（PMO）化学的四个反义寡核苷酸（AONS），用于对符合条件的DMD患者的外显子跳过疗法。涵盖的领域：本综述描述了临床前和临床经验，并在DMD上批准了新开发的AONS，概述了为提高AON效率的努力，审查了临床试验的挑战，并总结了DMD领域外显子跳过方法的当前状态。专家意见：DMD的外显子跳过方法正在开发中，并且（前）临床研究的几种化学修饰都在进行（预）范围内。尽管存在这些修改的现有优势，但必须在计划或正在进行的临床试验中检查其安全性和有效性。此外，我们提出使用自然历史控制的临床环境，以促进研究治疗的功能效应。
杜氏肌营养不良症的综合回顾
治疗；诊断；症状；遗传学。1. 引言杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种 X 连锁隐性疾病，由编码肌营养不良蛋白的 DMD 基因突变引起。DMD 的病理特征是细胞骨架蛋白的完全缺失 [1]。DMD 的临床特征是进行性肌无力，肌肉脆性主要分布在近端肢体、颈部和胸部 [2]。DMD 是最常见的肌营养不良症，也是最常见的致命神经肌肉疾病之一，每 3,500 名新生男婴中就有 1 名患有此病 [3]。临床表现始于儿童早期，伴有进行性肌肉萎缩和无力，最终导致死亡。蛋白质缺陷在出生时就存在，但通常直到出生后第二年或第三年才会在临床上观察到并诊断出来。这种疾病最终导致患者在 12 岁左右无法行走，需要使用轮椅，肌肉无力导致严重的脊柱侧弯，并最终在 25 岁左右因心脏和/或呼吸衰竭而死亡，尤其是那些不选择呼吸机支持的患者 [2]。人类 DMD 基因位于 Xp21.2 位点，主要在骨骼肌中产生杆状细胞质结构蛋白，在心肌、平滑肌、脑神经细胞和视网膜中存在同工型 [4–6]。人类的 DMD 基因为 2.3 Mb，有 79 个外显子，产生 14 kb RNA 和 427 kDa 蛋白质 [5,7,8]。三分之一的 DMD 病例是由新生突变引起的，三分之二的病例有家族史，通常是女性携带者 [9]。贝克尔肌营养不良症 (BMD) 是一种不太严重的肌营养不良症，症状与 BMD 相似，但进展较慢且不太严重 [10]。统计分析发现，DMD 的全球患病率是 BMD 的三倍 [11]。全球 DMD 患病率约为每 100,000 名男性中有 7.1 人，而普通人群中每 100,000 人中有 2.8 人。DMD 的发病率为每 100,000 人中有 19.8 人
用于治疗杜氏肌营养不良症儿童的步态辅助外骨骼的机电一体化设计
摘要：本文介绍了一种用于治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 儿童的步态辅助外骨骼的机电一体化设计。这种类型的肌营养不良症是一种严重的疾病，会导致肌肉萎缩，从而导致活动能力逐渐丧失。临床研究表明，物理治疗有助于延长杜氏肌营养不良症患者的活动能力。然而，治疗过程是由高素质康复人员执行的繁琐活动，这使得为每位患者提供适当的治疗变得困难。本文开发了一种步态辅助外骨骼的机电一体化设计，以实现治疗过程的自动化。外骨骼设计使用适应性机制来根据患者的需求调整设备，并包括串联弹性致动器的设计，以减少外骨骼和患者之间旋转轴不对齐的影响。利用六岁儿童的人体测量数据，开发了外骨骼和儿童身体的数学动态混合模型。混合模型用于设计非线性控制策略，该策略使用微分几何进行反馈线性化并确保稳定的参考跟踪。所提出的控制律在模拟中进行了数字验证，以评估在使用轨迹跟踪程序进行治疗期间，控制系统在参数变化下的性能和鲁棒性。
针对杜氏肌营养不良症
约翰·基里安：如果说得通的话，感觉就像昨天和很久以前一样。约翰·基里安这样描述他儿子得到改变人生的诊断结果的那一天。约翰·基里安：我还记得当时的具体情况，听到的那些话，这是你一生中永远不会忘记的事情之一。那是 17 年前的事了。约翰·基里安：萨姆在三岁时被诊断出患有癌症。对于约翰和他的妻子斯蒂芬妮来说，17 年来他们不知道儿子的未来会怎样。十七个生日……他们每个人都希望萨姆能活到下一个生日。迹象是存在的。但它们很微妙。萨姆在蹒跚学步时，发育情况与其他孩子不同：约翰·基里安：他只会坐，不会在正确的时间站起来。他是我们四个孩子中的第四个。所以我们非常了解孩子在什么年龄的表现。而且，我们也知道。嗯，孩子们发育的速度不同。所以我们并不太担心。甚至连萨姆的儿科医生一开始都没有发现任何问题。后来有一天，他们一家在家附近的公园玩耍时，萨姆摔断了腿。约翰·基利安：这就是我们最终得到的诊断结果。他的腿上打了六个星期的石膏，恢复起来很困难。我们去找了一位理疗师，试图为他寻求帮助。最后，她告诉我的妻子，“嘿，我觉得萨姆可能患有肌肉萎缩症。”大家好，我是乔丹·加斯-普雷，南加州大学健康新闻中心的成员。这是彭博媒体工作室和 Vertex Pharmaceuticals 的播客《针对最棘手的疾病》。
Prime编辑允许在负责Duchenne肌肉营养不良的基因中引入特定突变
摘要：从CRISPR/CAS9发现得出的主要编辑技术允许在特定基因中对选定的核苷酸进行修改。我们用它在外显子9、20、35、43、55和61中插入了特定的点突变，该基因肌营养不良蛋白编码为肌营养不良蛋白，该基因在DMD患者中不存在。分别用Prime Editor 2（PE2）和PE3获得了HEK293T细胞中DMD基因的11％和21％所需的突变。三种重复治疗将PE2的特定突变的百分比增加到16％。在单次治疗后，原始的邻接基序（PAM）序列中的额外突变提高了PE3结果至38％。我们还对患者成肌细胞中DMD基因的外显子6中的外显子6中的c.428 g>进行了校正。成肌细胞电穿孔分别显示高达8％和28％的修饰。成肌细胞校正导致通过蛋白质印迹检测到的肌管中肌营养不良蛋白的表达。因此，可以使用序数编辑来校正DMD基因中的点突变。
杜氏肌营养不良症药物评估的真实世界和自然历史数据：北极星门诊评估与外部对照进行比较的适用性
a 英国伦敦大奥蒙德街医院基金会、NIHR 大奥蒙德街医院生物医学研究中心、大奥蒙德街儿童健康研究所、伦敦大学学院和大奥蒙德街医院信托基金会杜博维茨神经肌肉中心 b 美国马萨诸塞州波士顿分析集团公司 c 美国马萨诸塞州剑桥协作轨迹分析项目 d 比利时鲁汶大学医院儿童神经病学部 e 美国马萨诸塞州伍斯特马萨诸塞大学医学院儿科系 f 美国俄亥俄州辛辛那提辛辛那提儿童医院医疗中心和美国俄亥俄州辛辛那提辛辛那提大学医学院 g 意大利罗马天主教大学 Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS 儿科神经病学系 h 英国牛津神经肌肉中心、英国牛津大学儿科系和比利时列日神经肌肉中心、CHU 和列日大学儿科分部 i 莱顿大学医学中心荷兰莱顿 j 英国纽卡斯尔大学约翰沃尔顿肌肉萎缩症研究中心 k 荷兰奈梅亨拉德堡德大学奈梅亨医学中心、唐德斯神经科学中心、康复系 l 美国加利福尼亚州萨克拉门托加利福尼亚大学戴维斯分校物理医学与康复系及儿科系
杜氏肌营养不良症基因靶向治疗策略十年进展：系统评价
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是肌营养不良症最严重的一种形式，会导致进行性肌肉萎缩，最终因心肌病导致过早死亡。在多年的研究中，杜氏肌营养不良症的解决方案仍然是姑息性的。尽管包括临床试验在内的许多研究都提供了有希望的结果，甚至批准了药物，但治疗窗口仍然很小，还有许多缺点需要解决。从逻辑上讲，用基因疗法对抗由单一基因突变引起的杜氏肌营养不良症是合理的。然而，作为一种治疗选择，基于基因的策略并不陌生，存在缺点和局限性，例如肌营养不良蛋白基因的大小和载体引发免疫反应的可能性。在这篇系统综述中，我们旨在全面汇编基于基因的治疗策略，并在解决其当前局限性的同时，批判性地评估其相对于其有效性和可行性的方法。我们使用关键词“ DMD AND Gene 或 Genetic AND Therapy 或 Treatment ” 回顾了过去十年（2012 年 - 2021 年）在 Science Direct、PubMed 和 ProQuest 上发表的论文。
杜氏肌营养不良症的基因治疗解决方案
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