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免疫疗法下HCC和肝功能障碍患者的结果：系统评价和荟萃分析
对流行病学（Moose）指南中观察性研究的荟萃分析进行了审查过程。我们从2017年11月14日至2022年3月25日搜索了PubMed，通过制定关键字搜索。The exact query formulated in Pubmed was as follows: “ (TS = (hepatocellular carci- noma OR HCC) AND TS = (liver dysfunction OR Child- Pugh B OR Child-Pugh C) ” AND TS = (immunotherapy OR nivolumab OR pembrolizumab OR atezolizumab- bevacizumab OR atezolizumab and bevacizumab或durvalumab-tremelimumab或durvalumab以及trem- elimumerab或ipilimumab-nivolumab或ipilimumab和nivolumab）aq4重复的报告。此外，我们手动扫描了包括文章的参考列表。两个审稿人（即和M.S.-Z.）基于标题和抽象阅读的独立选择的潜在相关研究。全文文章，并由同一2个独立审阅者收集并评估资格。在差异的情况下，与高级作家（M.R.）讨论后达成了共识。当作者在同一主题上有超过1个出版物时，最新的选择是为了避免人口重叠。符合条件，在过去5年中提交给国际会议的原始文章或摘要（补充表1中的会议清单，http：//links.lww.com/hep/a46）必须报告根据肝功能（Child-Pugh A，Child-Pugh B，Child-Pugh C或Child-Pugh B/C）的生存结果。我们排除了将免疫疗法与局部治疗或TKI结合使用的研究。
并发免疫检查点抑制剂的功效和安全性与晚期非小细胞肺癌的放疗或化学疗法相结合：系统评价和单臂荟萃分析
肺癌构成了全球癌症相关死亡率的主要原因[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80％至85％，晚期NSCLC在初次诊断时占20％以上的病例[2，3]。在患有无法手术和晚期NSCLC的患者中，确定的并发化学疗法（CCRT）传统代表了护理标准（SOC）。但是，CCRT的长期结果不令人满意，5年的存活率仅为15％至30％[4]。ICI，特别是高级NSCLC，已成为一种有效的治疗方法，因为许多临床试验已经证实了它们的临床优势[5-7]。自2017年太平洋试验的关键发现以来，ICI与放疗或化学疗法的整合与放疗或化学疗法的整合得到了积极的态度[8-11]。目前，ICIS的助理使用受卫生当局在全球范围内批准，并在准则中接受了SOC [12]。辐射疗法在调节免疫系统中的作用，从而创造了有利于抗肿瘤免疫力的环境[13，14]。辐射疗法因其多种免疫调节作用而闻名，包括增强的抗原表现，趋化因子分泌，对肿瘤部位的效应T细胞募集以及淋巴细胞造成的免疫原性死亡[15]。此外，已经观察到抑制性T细胞调节途径（例如PD-1/PD-L1轴）的放射后激活，从而促进了这些免疫学结果[16]。重要的是，放射疗法可以诱导免疫细胞和肿瘤细胞上的PD-1和PD-L1表达增加，从而突出了将其与PD-1/PD-L1抑制剂结合的战略价值[17]。然而，最近的证据表明，治疗时间表，尤其是放射疗法 - 免疫疗法组合的时间和顺序，对于功效至关重要。将ICI与放射疗法或化学放疗以实现协同作用的理想时机需要额外的研究[18]。太平洋试验建议在放射治疗后1至42天内启动杜瓦卢匹单抗。相比之下，当前的NCCN指南建议在完成放疗和化学疗法后开始杜瓦卢马布，而无需在放疗后确切的开始时间。此外，最近的研究探讨了同时进行放射疗法或化学疗法的ICI的可行性，报告表明这表明具有巨大的治疗潜力。同时使用放射治疗或化学放射疗法的ICIS显示出令人鼓舞的结果，强调了对这种合并方法进行更深入的检查的必要性。涉及ICIS和放射疗法的并发治疗策略不仅需要进一步研究，而且还需要改进以优化临床有效性。此外，由于平衡功效和安全性至关重要，与将ICI与放射疗法或化学疗法相结合的不利事件是一个问题。此荟萃分析旨在评估ICI与Radiother- APY或化学放射疗法结合在治疗晚期非小细胞肺癌中的功效。同时使用ICI与放疗或化学放疗可能会导致全身性作用，尤其是免疫相关肺炎的风险增加，这是所有报道的不良后果中最严重的。这项研究的预期发现可以扩大可用的临床管理选项。
联合疗法的潜力
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是全球第六大常见癌症，发病率不断上升，治疗选择有限，是全球重大的健康负担。免疫疗法因其能够影响免疫微环境并促进抗肿瘤反应而成为一种有前途的方法。免疫微环境在 HCC 的进展和发展中都发挥着重要作用，根据特定的免疫细胞和病因因素，其特点各不相同。免疫检查点抑制剂，包括程序性死亡-1/程序性死亡配体 1 抑制剂 (pembrolizumab、nivolumab 和 durvalumab) 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 抑制剂 (tremelimumab 和 ipilimumab)，具有治疗晚期 HCC 和克服肝功能衰竭和化学耐药性等不良反应的潜力。 II 期和 III 期临床试验分别强调了 pembrolizumab 和 nivolumab 对晚期 HCC 患者的疗效，这体现在它们对总体生存率和无进展生存率的积极影响上。Tremelimumab 表现出中等反应率，尽管它确实具有抗病毒活性。因此，它仍在进行中的临床试验中进行研究。多种药物联合疗法在生存率和肿瘤反应率方面表现出潜在优势，与单一疗法相比，可改善患者预后，尤其是对于晚期 HCC。本综述介绍了针对早期、中期和晚期 HCC 的免疫疗法临床试验。此外，它还强调了联合疗法如何显著提高治疗选择有限的晚期 HCC 的总体生存率、无进展生存率和客观反应率。
膀胱癌的免疫治疗：当前方法和...
摘要：膀胱癌是泌尿生殖系统最主要的癌症之一，导致大量患者发病率和死亡率居高不下。多年来，人们开发了多种治疗此类癌症的方法。最常见的是使用卡介苗的高效方法，这种方法对大部分患者都有效。然而，由于膀胱癌的遗传不稳定性，以及患者的个体需求，人们仍在寻找不同的治疗方法。免疫检查点是影响免疫反应并降低免疫反应强度的细胞表面分子。在这些检查点中，PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）/PD-L1（程序性细胞死亡蛋白配体 1）抑制剂旨在阻断这些分子，从而导致 T 细胞活化，在膀胱癌中，已描述了 Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nivolumab 和 Pembrolizumab 的使用。抑制另一个关键免疫检查点 CTLA-4（细胞毒性 T 细胞抗原）可能导致免疫系统对抗膀胱癌，在抗 CTLA-4 抗体中，已讨论了 Ipilimumab 和 Tremelimumab 的使用。此外，存在几种成功治疗膀胱癌的不同方法，例如使用更昔洛韦和 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）激酶抑制剂、IL-12（白细胞介素-12）和 COX-2（环氧合酶-2）。目前正在研究基因疗法的使用和不同信号通路的破坏。研究表明，几种方法的结合可以提高治疗效率和个体的积极结果。
优化高级胆道癌中的患者途径：最近的进步和法国视角
抽象的胆道癌（BTC）是一组异质的肿瘤，在西方国家很少见，预后较差。三个亚组由它们的解剖位置（肝内胆管癌，肝外胆管癌和胆囊癌）定义，并且表现出明显的临床，分子和流行病学特征。大多数患者在晚期疾病阶段被诊断出，并且不符合治愈性切除。除了一线和二线化学疗法（分别为Cisgem和FolFox）外，现在还可以使用生物疗法，以靶向BTC中鉴定的特定基因组改变。迄今为止，靶标包括等酸脱氢酶（IDH）1，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）2，V-RAF鼠类肉瘤病毒性癌基因同源物B1（BRAF），人类表皮生长因子2（HER2或ERRB2）和神经蛋白酶（HER2）和神经蛋白酶（HER2）和神经蛋白酶（Kin）（nyrorot to troror tyro）（nyror tyro），不匹配维修缺陷。疗法已显示出对BTC患者的临床益处。尽管有这些治疗性进步，但由于缺乏临床医生的意识，常规基因组测试的局部可用性以及获得健康保险报销的困难，因此在法国并未广泛使用基因组诊断方式。添加了针对免疫检查点编程的细胞死亡配体1的单克隆抗体Durvalumab在高级BTC的一线治疗中的Cisgem中，在Topaz-1试验中显示出了总体生存益处。鉴于与BTC相关的高死亡率以及现在可用的寿命治疗方案，希望此处提供的数据将支持法国BTC临床管理的更新。
胆道癌：精准医疗和免疫肿瘤学时代的治疗更新和未来方向
由于全身治疗选择有限，胆道癌 (BTC) 的有效管理受到阻碍。近年来，精准医疗的重点使得临床医生能够使用诸如新一代测序 (NGS) 之类的技术来识别肿瘤组织 (主要) 以及血液中 BTC 的可靶向突变，并在可能的情况下使用靶向疗法治疗。它还扩展了我们对与基因改变相关的功能途径的理解，并为识别新的治疗靶点打开了大门。精准医疗方法的最新进展使我们能够识别 BTC 中的新分子标记，例如表观遗传变化（甲基化和组蛋白修饰）和非 DNA 标记，例如信使 RNA、microRNA 和长非编码 RNA。它还使得从血液、尿液、胆汁和细胞学（来自细针抽吸和胆刷）等非传统来源检测这些标记成为可能。随着这些测试变得越来越容易获得，我们可以看到来自所有可用来源的不同分子标记的整合，以帮助医生诊断、评估预后、预测肿瘤反应和筛查 BTC。目前，有少数几种获批的靶向疗法和只有一类免疫疗法药物（免疫检查点抑制剂或 ICI）可用于治疗 BTC。新靶点的早期成功，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、HER2、蛋白激酶受体和 Dickkopf-1 (DKK1)；已知靶点的新药，成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)，如 futabatinib、derazantinib 和 erda filtinib；以及 ICI，如 durvalumab 和 tremelimumab，令人鼓舞。双特异性抗体（bintrafusp alfa）、精氨酸酶抑制剂、疫苗和细胞疗法（嵌合抗原受体 - T 细胞或 CAR-T、自然杀伤细胞、肿瘤滤过淋巴细胞）等新型免疫治疗药物有可能在未来几年改善 BTC 的结果。
酪氨酸激酶抑制剂治疗 III 期不可切除突变型非小细胞肺癌预后的多中心回顾性研究
肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，各期别的5年生存率约为19%，一旦确诊转移，生存率直接下降到5%（1）。非小细胞肺癌约占肺癌的80%～85%（2）。目前已知的NSCLC突变基因包括EGFR、ALK、ROS、HER2等。EGFR突变最典型的类型为外显子19缺失和外显子21突变（3～5）。EGFR突变的晚期NSCLC常用于治疗EGFR-TKI（6）。标准同步放化疗的 5 年总生存率在 20% 左右（ 7 ），而无法切除或无法手术的 IIIA 期患者的长期预后为 15 – 35%，IIIB 期患者的长期预后为 5 – 10%（ 8 ）。对于无法切除的患者，驱动基因突变患者是否能从 EGFR TKI 的一线治疗中获益仍需进一步研究。先前的研究已经探索了 III/IV 期晚期肺癌的多种治疗方法。太平洋研究 (9) 显示，在不可切除的 III 期 NSCLC 患者中，标准同步放化疗联合度伐单抗治疗与安慰剂相比可显著延长总生存期（风险比：0.68；P=0.0025），且安全性与安慰剂相似。同时，之前的研究并未证明基于 CCRT 或阿法替尼的联合疗法，如帕博利珠单抗 (10) 或西妥昔单抗 (11)，在延长生存期方面无明显益处。此外，与 CCRT 相比，将放射剂量增加至 74 Gy（高剂量）反而降低了生存率 (12)。在本研究中，我们收集了来自两个中心的符合条件的患者，并纳入了接受一线靶向药物治疗的患者，然后分析了 TKI 治疗对这些患者的临床获益，尤其是预后，以及影响生存结果的可能因素。我们按照原始文章报告清单呈现以下文章。
PD-1抑制剂和酪氨酸激酶的安全性和功效...
肝细胞癌（HCC）是全球最广泛，最致命的恶性肿瘤之一（1）。这是全球第五个最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三主要原因（2，3）。大多数患者由于诊断出晚期HCC而失去了根治性手术切除的机会（4），这也导致总生存率有限（OS）和未经改进的预后（5）。对于这些患者，多种治疗选择，包括手术切除，经皮消融和放射疗法，已显示出潜在的好处。然而，关于特定患者人群的效率和适用性存在重大局限性（6）。免疫检查点抑制剂（ICI），例如编程死亡-1/编程死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂或细胞毒性T型淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）相结合，已在HepATIN中与酪氨酸酶抑制剂（TKIS）相结合。表现出有希望的治疗潜力（7，8）。目前，阿托佐珠单抗与贝伐单抗的组合是晚期HCC的首选第一线治疗方案，将患者的中值总生存率（MOS）延长至19.2个月，伴随着目标响应（ORR）的增加，伴随着27.3％（7）。喜马拉雅阶段III期临床研究表明，与索拉非尼相比，用tremelimumab加杜瓦卢马布治疗的患者死亡的风险降低了22％（8）。但是，由于担心不良事件（AES）可能导致肝衰竭，因此PD-1抑制剂加TKIS组合疗法受肝功能受到限制（8）。根据PD-1抑制剂（9-11）和NCCN临床实践指南（12）的指示，不建议将中度至重度肝损伤或与高胆红素血症合并的患者与ICI与TKIS结合治疗。胆红素总升高（TBIL）的患者过去被认为不适合联合治疗。因此，以前的研究尚未招募这些患者。
免疫检查点抑制剂诱发肺炎的患者的长期结局
摘要引入免疫检查点抑制剂（ICI）对许多恶性肿瘤患者的结局改善。然而，这些治疗与免疫相关的不良事件有关，包括肺部毒性（肺炎）。肺炎与显着的短期发病率和死亡率有关，但长期结局并未得到很好的描述。Methods We used the Vanderbilt Synthetic Derivative, a deidentified electronic health record database of >2.5 million patients seen at Vanderbilt, to identify patient charts that included treatment with pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab, ipilimumab and nivolumab, atezolizumab or durvalumab by keyword search and ICD-10 codes for acute respiratory failure and/or支气管肺泡灌洗。我们手动审查了这些图表，并确定了78名符合可能肺炎标准的受试者，其中包括出现症状（呼吸困难，缺氧，咳嗽）和/或CT成像与此诊断一致的患者。我们收集了有关人口统计学，ICI疗法，医院入院和长期生存的数据。78例患者（48名男性；中位年龄为64岁（范围28-81）），52例患者至少需要与肺炎相关的至少1名医院入院。共有25名患者的短期结局不佳（包括6例临终关怀，11例出院康复和9例死亡）。在患者年龄（p = 0.96），性别（p = 0.60），吸烟状态（p = 0.63）或癌症类型（p = 0.13）时，与这些结果没有关联。随访的中位持续时间为8.3个月（0.2-110.6个月范围），最后随访的患者还活着29例（37％）。入院的患者更有可能死亡（p = 0.002），并且不太可能接受额外治疗（p <0.0001）或生存≥12个月而没有疾病的证据（p = 0.02）。对于潜在的肺合并症患者，长期结局没有差异。讨论ICI肺炎具有引起住院和不良预后（包括死亡）的可能性很大。尽管肺部合并症患者的预后似乎没有差异，但需要入院的患者的预后较差。
免疫疗法引起的脑炎：抗PD-1治疗的罕见但严重并发症的情况
简介：免疫检查点抑制剂（ICIS）是针对各种实体瘤恶性肿瘤的高效且广泛使用的治疗方法。虽然与ICIS相关的甲状腺炎，结肠炎和肺炎等免疫相关的不良事件（IRAE）已得到很好的描述，但与免疫疗法相关的脑炎是一种极为罕见但严重的并发症。案例描述：一名71岁的非裔美国人男性，具有PD-L1阳性转移性腺癌的阳性原发性腺癌，并用5个循环的卡铂/紫杉醇/紫杉醇/ pembrolizumab最初实现部分反应，并带来了寡聚摄影的担忧。因此，治疗计划是在继续pembrolizumab单一疗法的同时考虑局灶性放射疗法。C1D1维持pembrolizumab后约2周，患者在心理状态（AMS），疲劳和发烧的情况下出现在医院。他表现出不连贯的演讲和无法遵循命令。MRI大脑，脑电图，传染性和有毒的代谢工作都不明显。lp对于病毒病因为阴性，WBC为1/ mm3，蛋白质为44。 div>。排除了大多数其他急性脑病病的病因后，血浆置换（PLEX）和高剂量1 mg/kg/kg/day IV IV甲基促甲硅酮被涉嫌怀疑ICI相关的脑炎。在类固醇和第一次PLEX会话后不久，INTETITINIT开始改善，通过完成5个PLEX的总疗程，恢复了基线。讨论：ICI治疗后CNS IRAE的发生率估计为2-6％，其中脑炎的发病率低0.05％1，脑炎的理解仍然很差。围绕免疫脑炎（IE）的文献仅限于病例报告/系列。IE在使用各种ICIS之后进行了描述 - 二杆，ipilimumab，pembrolizumab，sentilimab，durvalumab，durvalumab，dostarlimab和atezolizumab 1-3。在临床上，IE呈现AMS的急性发作，机敏性逐渐下降。最常见的神经系统症状是混乱（78％），发烧（45％）和小脑共济失调（33％）2。从ICI使用到症状发作的中位时间为3个月，尽管范围从4天到18个月不等。 在小型研究中，CSF分析表明，WBC计数中位数为22/ mm3（淋巴细胞 - 促主导者），中位蛋白水平为1.55 g/ L，并且在一半的患者中鉴定出1-2的自身抗体1-2。 MRI脑在不到一半的患者中异常。 建议的管理包括及时停用ICI和启动皮质类固醇（泼尼松的1-2 mg/kg/天）。 用利妥昔单抗，IVIG和血浆交换的治疗也已在案例报告中被用作靶向B细胞受体库1的机制。 虽然预后通常很好地鉴定出早期鉴定，从而导致症状改善或解决症状，但IE 1-3的死亡情况有些死亡。 结论：免疫脑炎是ICI的一种罕见但严重的并发症，需要促使临床/诊断识别和对皮质类固醇 +-PLEX的早期治疗。从ICI使用到症状发作的中位时间为3个月，尽管范围从4天到18个月不等。在小型研究中，CSF分析表明，WBC计数中位数为22/ mm3（淋巴细胞 - 促主导者），中位蛋白水平为1.55 g/ L，并且在一半的患者中鉴定出1-2的自身抗体1-2。MRI脑在不到一半的患者中异常。建议的管理包括及时停用ICI和启动皮质类固醇（泼尼松的1-2 mg/kg/天）。用利妥昔单抗，IVIG和血浆交换的治疗也已在案例报告中被用作靶向B细胞受体库1的机制。虽然预后通常很好地鉴定出早期鉴定，从而导致症状改善或解决症状，但IE 1-3的死亡情况有些死亡。结论：免疫脑炎是ICI的一种罕见但严重的并发症，需要促使临床/诊断识别和对皮质类固醇 +-PLEX的早期治疗。