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欧洲空间研究总裁2008年 - 2010年：西班牙副总裁Antonio Arozarena成员国：奥地利：迈克尔·弗朗岑比利时：Ingrid Vanden Berghe；让剧院克罗地亚：伊万·兰德克·塞浦路斯：Zenono的克里斯托斯；迈克尔·萨维斯（Michael Savides）丹麦：索本·汉森（Thorben Hansen）； Lars Bodum Finland：Risto Kuittinen； Juha Vilhomaa法国：Jean-Philippe Lagrange；德国Xavier Briottet：DietmarGrünreich；克莱门特·阿林格； Dieter Fritsch冰岛：在Magnús中。爱尔兰：科林·布雷（Colin Bray），意大利内德·德威尔（Ned Dwyer）：荷兰卡洛·坎纳菲利亚（Carlo Carlo Cannafoglia）：詹蒂安·斯托特（Jantien Stoter）； AART-JAN客户挪威：Jon Arne Trollvik；伊瓦尔·马伦·约汉森（Ivar Maalen-Johansen）西班牙：安东尼奥·阿罗萨雷纳（Antonio Arozarena），弗朗西斯科·帕皮（FranciscoPapíMontanel）瑞典：安德斯·奥尔森（Anders Olsson）；安德斯·Östman瑞士：弗朗索瓦·戈莱（Francois Golay）； AndréStrelein-Hurni英国：Malcolm Havercroft；杰里米·莫利（Jeremy Morley Comission）主席：传感器，主要数据获取和地理发作： Switcherland数据规格：瑞典网络服务ULF SANDGREN：迈克·杰克逊，英国
大数据与人工智能（H）工作组
2024 年 7 月 29 日大数据和人工智能 (H) 工作组于 2024 年 7 月 29 日召开会议。以下工作组成员参加了会议：主席 Michael Humphreys 和 Shannen Logue (PA)；副主席 Kevin Gaffney 和 Mary Block (VT)；Jimmy Gunn (AL)；Alex Romero 和 Molly Nollette (AK)；Tom Zuppan 由 Lori Munn (AZ) 代表；Ken Allen (CA)；Michael Conway 由 Jason Lapham (CO) 代表；Andrew N. Mais 由 George Bradner (CT) 代表；Karima M. Woods (DC)；Rebecca Smid (FL)；Weston Trexler (ID)；Erica Weyhenmeyer (IL)；Amy L. Beard 由 Victoria Hastings (IN) 代表；Doug Ommen 由 Jared Kirby (IA) 代表；Tom Travis (LA)；Sandra Darby (ME)；Raymond Guzman (MD)；Caleb Huntington (MA)；Jeff Hayden 和 Jake Martin (MI)； Jacqueline Olson 和 Phil Vigliaturo (明尼苏达州)；Cynthia Amann (密苏里州)；Connie Van Slyke (内布拉斯加州)；Scott Kipper 由 Nick Stosic (内华达州) 代表；Christian Citarella (新罕布什尔州)；Adrienne A. Harris 由 Kaitlin Asrow (纽约州) 代表；John Harrison 由 Tracy Biehn (北卡罗来纳州) 代表；Jon Godfried 由 Colton Schulz (北达科他州) 代表；Judith L. French 由 Matt Walsh (俄亥俄州) 代表；Elizabeth Kelleher Dwyer (罗德岛州)；Michael Wise (南卡罗来纳州)；Carter Lawrence 由 Emily Marsh (田纳西州) 代表；J'ne Byckovski 和 Rachel Cloyd (德克萨斯州)；Scott A. White 由 Dan Bumpus (弗吉尼亚州) 代表；Nathan Houdek 由 Lauren Van Buren (威斯康星州) 代表；Bryan Stevens 由 Lela Ladd (怀俄明州) 代表。 1. 通过了春季全国会议纪要 Gaffney 委员提出动议，经 Dwyer 主管附议，通过了委员会 3 月 16 日的会议纪要（参见 NAIC 会议纪要 – 2024 年春季，大数据和人工智能 (H) 工作组）。该动议获得一致通过。 2. 收到了工作组健康保险 AI/ML 调查工作的最新消息 Humphreys 委员介绍了健康保险 AI/ML 调查的制定情况，包括根据健康保险定制之前调查的问题、开展试点研究并在今年晚些时候发布调查结果。他重申，健康 AI/ML 调查的目的是了解行业如何使用 AI、如何管理 AI 的使用以及如何开发产品和系统，以指导未来关于下一步的讨论。汉弗莱斯委员表示，该组织已与消费者代表进行了一些对话，目前正在与少数几家大型主要医疗承运商进行最后对话，这些承运商将参与试点计划，就调查问题提供反馈。到春季全国会议时，该组织将完成分析和报告，供组织层面和公众讨论。伯尼·伯恩鲍姆 (CEJ) 询问重新发布调查以接收最新回复的计划是什么。汉弗莱斯委员将这个问题推迟给 Shannen Logue (PA) 来回答。乔希·戈德堡 (HCSC) 要求确认调查计划于 11 月 11 日启动，截止日期为 1 月 15 日。汉弗莱斯委员确认。Shannen Logue (PA) 表示，该小组于 5 月 13 日与消费者代表会面，听取反馈意见，并表示调查将于 10 月 4 日发布，供公众查阅。她表示，健康调查将包括与数据使用、与第三方的安排、治理与现有医疗服务提供者治理标准的协调有关的问题，并将针对健康保险公司运营职能中人工智能的使用进行量身定制。她解释说，该小组的目的是确保问题与 NAIC 示范公告保持一致。
腺苷酸环化酶异构体作为潜在药物靶点
腺苷酸环化酶 (AC) 是重要的信号酶，可催化三磷酸腺苷 (ATP) 转化为第二信使环磷酸腺苷 (cAMP)。cAMP 具有多种细胞功能，可转化为生理结果。AC 种类繁多，有 10 种亚型，通过多种不同的机制进行调节 (Ostrom 等人，2022 年)。例如，G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活（近三分之一的 FDA 批准药物都针对该受体）会直接通过 G 蛋白亚基以及第二信使信号通路调节 AC 的活性 (Ostrom 等人，2022 年；Santos 等人，2017 年)。因此，令人惊讶的是，尽管许多药物间接调节 AC 活性，但市场上却没有旨在直接调节 AC 亚型的药物。本研究主题的目的是突出和汇编最近针对 AC 亚型的治疗策略开发的努力。该研究主题有九篇不同的文章。所有四篇原始研究文章的共同主题是腺苷酸环化酶 1 (AC1)。其中两篇文章强调了 AC1 在疼痛和伤害感受中的作用。Giacoletti 等人表明，选择性 AC1 抑制剂 ST034307（Brust 等人，2017 年）在几种不同的小鼠疼痛模型中有效。Johnson 等人还使用 ST034307 和 AC1 敲低来表明，降低 AC1 活性的两种策略都会产生镇痛效果并减轻小鼠吗啡引起的痛觉过敏。这些文章还表明，抑制/敲低 AC1 不会导致镇痛耐受性或正常小鼠行为的严重破坏。Dwyer 等人的文章重点介绍了发现 AC1 抑制剂的新策略。作者报告了 AC1 抑制剂的新型小分子支架，并提供了调整 AC1/AC8 选择性和抑制效力的 SAR 信息。第四篇原创研究文章由 Bose 等人撰写，重点研究了 AC1 在窦房结中调节心率的作用。作者还使用了 ST034307，并表明 AC1 抑制降低了豚鼠组织制剂中苯肾上腺素的正性变时性作用。这些
国际金融与经济政策（IFEP）
Sigríður 'Sigga' Benediktsdóttir，国际和公共事务学科高级讲师 Ian Bremmer，国际和公共事务兼职教授 Thomas Byrne，国际和公共事务兼职教授 Lisa Chung，国际和公共事务兼职副教授 Richard Clarida，国际和公共事务教授 Christine Cumming，国际和公共事务兼职教授 Alejo Czerwonko，国际和公共事务兼职副教授 Martsella Davitaya，国际和公共事务学科讲师 Christian Deseglise，国际和公共事务兼职教授 Patrick Dwyer，国际和公共事务兼职副教授 Michael Eastwood，国际和公共事务兼职教授 Irene Finel-Honigman，国际和公共事务兼职教授 Edward Fishman，国际和公共事务兼职教授 Richard Goldberg，国际和公共事务兼职教授 Martin Guzman，国际和公共事务实践教授 Mark Hannah，国际和公共事务兼职副教授 Takatoshi Ito，国际和公共事务教授 Hermann Markus Jaeger，国际和公共事务兼职教授 Merit Janow，名誉院长、国际和公共事务专业实践教授 Robert Kiernan，国际和公共事务兼职教授 Wojciech Kopczuk，国际和公共事务教授 Richard Koss，国际和公共事务兼职教授 Annika Lescott-Martinez，国际和公共事务兼职副教授 Allan Malz，国际和公共事务兼职教授 Jorge Mariscal，国际和公共事务兼职教授 Deborah McLean，国际和公共事务兼职教授 Joel Moser，国际和公共事务兼职教授 Patricia Mosser，国际和公共事务兼职教授 Richard Robb，国际和公共事务专业实践教授Fernando Sotelino，国际和公共事务兼职教授 Pertshuhi Torosyan，国际和公共事务兼职副教授 Daniel Waldman，国际和公共事务兼职副教授 Ebonya Washington，国际和公共事务教授 Niklas Westelius，国际和公共事务兼职教授 访问我们的 SIPA 教师名录以查看简历 国际金融与经济政策集中 (IFEP) 需要 15 个学分，包括 5 门三分课程：1 门核心必修课程和 4 门根据重点领域的必修课程。
癌症的新型双重靶向自然杀手细胞疗法
细胞疗法处于十字路口。开创性的T细胞疗法已经验证了该概念，但是一系列的治疗和后勤缺点是限制的吸收。需要突破来将模式的力量带给更多患者。从自体到现成的产品的转换是将模式带入主流的关键步骤，从而推动了同种异体细胞疗法的研发活动的激增。nk（天然杀手）细胞正在引起兴奋。它们是高度细胞的有毒，协调先天免疫反应，容易穿透肿瘤，并且没有引起细胞因子释放综合征或神经毒性的潜力，这是T细胞疗法的主要安全问题。重要的是，对于它们在现成的疗法中的使用，NK细胞不会引起移植物与宿主疾病，而当患者基于供体的未改性T细胞接受治疗时，就会引起宿主病。由爱尔兰国立大学的迈克尔·奥德威尔（Michael O'Dwyer）于2015年成立，戈尔韦（Galway）的卫队Therapeutics正在开发一个现成的，具有双重目标的NK细胞疗法平台，显然是区分的，并在这个快速发展的领域中构成了潜在的突破。以及嵌合抗原受体（CAR），ONK添加了肿瘤坏死因子（TNF）相关的凋亡配体（TRAIL）变体，以产生双靶向的CAR-NK细胞（图1）。选择小径作为第二个靶向机制的选择是建立在膜结合的配体在诱导凋亡中发挥作用的作用的证据。TRAIL变体激活癌细胞中的死亡受体（DR）途径，以引起额外的凋亡，从而最大程度地提高NK细胞疗法的杀伤能力。ONK设计其优化的亲和力，膜绑定的步道变体比野生型配体更有效，更具有特权。这种方法可确保积极地向肿瘤递送，尽管基于早期的基于抗体的方法努力实现靶标的承诺，但仍将ONK的NK细胞疗法定位为成功。增强了DR5的交联增加了死亡受体途径，肿瘤参与和细胞毒性的激活。配体表示NK细胞的寿命，实现了长时间的串行杀戮，仅与激活的回收物结合，而不是由肿瘤和基质细胞表达的诱饵。结果是通过持续的DR参与度增加了细胞毒性的凋亡。
组织二元性和竞争优势：战略敏捷性在探索-利用悖论中的作用
新市场进入者（Bican 和 Brem，2020；Khanagha、Volberda 和 Oshri，2014；Li，2020）。鉴于这些发展，双手灵巧的概念引起了越来越多的研究兴趣（例如，Cenamor、Parida 和 Wincent，2019；Markides，2013；Montealegre、Iyengar 和 Sweeney，2019）。双手灵巧是指将渐进的、更注重效率的创新与激进的、以新颖为导向的创新实践（例如，开发和探索）相结合，以取得短期成功和长期生存（例如，March，1991；Jurksiene 和 Pundziene，2016）。尽管实施探索或开发方法可能会对企业的竞争优势产生积极影响（O'Cass、Heirati & Ngo，2014），但这些取向很容易导致陷阱（Liu，2006）。虽然学者们已经分析了二元性对组织绩效（Menguc & Auh，2008；Sarkees、Hulland & Prescott，2010；Severgnini、Vieira & Galdamez，2018）和竞争优势（Jurksiene & Pundziene，2016）的影响，但结果在大小和方向上差异很大（Junni、Sarala、Taras & Tarba，2013），而且二元性是否会增加企业的竞争优势的问题仍未解决（O'Reilly & Tushman，2013）。学者们强调与双元化取向相关的问题，因为探索和利用的内在矛盾性质带来了相当大的管理问题（Lavie、Stettner 和 Tushman，2010；Raisch、Birkinshaw、Probst 和 Tushman，2009），进而对组织结果产生负面影响（Parida、Lahti 和 Wincent，2016；Vorhies、Orr 和 Bush，2011）。这对于初创企业尤其重要，因为企业家在极端环境中面临着这种双元化问题（Brem，2017）。我们的研究通过为传统的探索和利用模型引入新的概念，为正在进行的组织双元化讨论做出了贡献。战略敏捷性“被定义为企业不断更新自身并在不影响效率的情况下保持灵活性的能力”（Clauss、Abebe、Tangpong 和 Hock，2019 年，第 3 页），可以补充传统模型，因为它增加了对组织更新相关能力的视角，而不仅仅是关注战略导向（Klammer、Gueldenberg、Kraus 和 O'Dwyer，2017 年）。战略敏捷性描述了组织快速响应不断变化的需求的能力，最终目的是提高竞争优势（Brand、Tiberius、Bican 和 Brem，2019 ； Shin, Lee, Kim, & Rhim, 2015 ）。实证研究表明，战略敏捷性提高了现有企业的商业模式创新能力（ Arbussa、Bikfalvi 和 Marquès，2017； Clauss 等，2019； Doz 和 Kosonen，2010； Hock、Clauss 和 Schulz，2016），因此可能提供一种机制，可以在开发策略下促进更大的创新性。基于上述内容，本研究探讨了战略敏捷性是否
马克·W·汤普森准将 美国陆军医疗司令部支援副参谋长，G-1/4/6 马克·W·汤普森准将最初于纽约西点军校获得军衔，以优异学员身份毕业。他在密歇根大学获得医学博士学位。汤普森准将在 Tripler 陆军医疗中心完成了儿科实习和住院医师培训，在爱荷华大学获得新生儿学奖学金，在沃尔特·里德陆军研究所获得医学研究奖学金。他获得了美国陆军战争学院的战略研究硕士学位和阿比林基督大学的工商管理硕士学位。汤普森准将获得了美国儿科学会普通儿科和新生儿及围产期医学的认证，并且是美国儿科学会的研究员。 BG Thompson 的最后职务是欧洲区域卫生司令部指挥官/美国陆军欧洲和非洲司令部外科医生/国防卫生局欧洲区主任。在此之前，他是北卡罗来纳州布拉格堡美国陆军部队司令部的外科医生。他曾担任弗吉尼亚州尤斯蒂斯堡美国训练与条令司令部的外科医生。他曾指挥德克萨斯州胡德堡的达纳尔陆军医疗中心以及纽约州德拉姆堡的美国陆军医疗部活动。BG Thompson 曾担任阿富汗德怀尔营第 31 战斗支援医院的指挥官以及驻阿富汗巴格拉姆机场第 62 医疗旅特遣队临床行动负责人。此前，他曾担任华盛顿州刘易斯-麦科德联合基地麦迪根陆军医疗中心临床服务副指挥官；夏威夷大学/三重陆军医疗中心 (TAMC) 儿科主任和新生儿学研究金项目主任；阿富汗巴格拉姆空军基地第 14 战斗支援医院、马里兰州贝塞斯达国家海军医疗中心和华盛顿特区沃尔特里德陆军医疗中心儿科服务主任。他曾担任美国卫生局局长的儿科顾问四年。BG Thompson 撰写了 20 多篇同行评审文章和书籍章节、12 篇已发表摘要和 75 多篇研究和受邀演讲，并获得了多项研究和教学奖项。汤普森准将的军事奖项包括功绩勋章（带 6 枚橡树叶）、铜星勋章、功绩服务勋章（带橡树叶）、陆军嘉奖勋章（带 4 枚橡树叶）、海军和海军陆战队嘉奖勋章、陆军成就勋章（带橡树叶）、海军和海军陆战队成就勋章、军事杰出志愿服务勋章和功绩单位嘉奖。他因职业学术成就而获得美国卫生局局长的“A”级标志，并荣获军事医学功绩勋章。
马克·W·汤普森准将 美国陆军医疗司令部支援副参谋长，G-1/4/6 马克·W·汤普森准将最初于纽约西点军校获得军衔，以优异学员身份毕业。他在密歇根大学获得医学博士学位。汤普森准将在 Tripler 陆军医疗中心完成了儿科实习和住院医师培训，在爱荷华大学获得新生儿学奖学金，在沃尔特·里德陆军研究所获得医学研究奖学金。他获得了美国陆军战争学院的战略研究硕士学位和阿比林基督大学的工商管理硕士学位。汤普森准将获得了美国儿科学会普通儿科和新生儿及围产期医学的认证，并且是美国儿科学会的研究员。 BG Thompson 的最后职务是欧洲区域卫生司令部指挥官/美国陆军欧洲和非洲司令部外科医生/国防卫生局欧洲区主任。在此之前，他是北卡罗来纳州布拉格堡美国陆军部队司令部的外科医生。他曾担任弗吉尼亚州尤斯蒂斯堡美国训练与条令司令部的外科医生。他曾指挥德克萨斯州胡德堡的达纳尔陆军医疗中心以及纽约州德拉姆堡的美国陆军医疗部活动。BG Thompson 曾担任阿富汗德怀尔营第 31 战斗支援医院的指挥官以及驻阿富汗巴格拉姆机场第 62 医疗旅特遣队临床行动负责人。此前，他曾担任华盛顿州刘易斯-麦科德联合基地麦迪根陆军医疗中心临床服务副指挥官；夏威夷大学/三重陆军医疗中心 (TAMC) 儿科主任和新生儿学研究金项目主任；阿富汗巴格拉姆空军基地第 14 战斗支援医院、马里兰州贝塞斯达国家海军医疗中心和华盛顿特区沃尔特里德陆军医疗中心儿科服务主任。他曾担任美国卫生局局长的儿科顾问四年。BG Thompson 撰写了 20 多篇同行评审文章和书籍章节、12 篇已发表摘要和 75 多篇研究和受邀演讲，并获得了多项研究和教学奖项。汤普森准将的军事奖项包括功绩勋章（带 6 枚橡树叶）、铜星勋章、功绩服务勋章（带橡树叶）、陆军嘉奖勋章（带 4 枚橡树叶）、海军和海军陆战队嘉奖勋章、陆军成就勋章（带橡树叶）、海军和海军陆战队成就勋章、军事杰出志愿服务勋章和功绩单位嘉奖。他因职业学术成就而获得美国卫生局局长的“A”级标志，并荣获军事医学功绩勋章。
体育大型赛事的经济影响：荟萃分析
大型体育赛事的经济影响 问题背景 数千年来，“体育”这一概念一直是人类文化和历史中的道德支柱。尽管体育文化内容广泛、形式多样，但它一直被赋予（并将继续被赋予）各种含义和性质。全球有许多政府项目致力于鼓励公民通过锻炼获得健康，也有许多组织致力于管理几乎各个年龄段的多项体育赛事。美国人的地区故事数不胜数，他们讲述的诸如詹姆斯·克利夫兰（杰西）·欧文斯在 1936 年奥运会上夺得四枚金牌，将其视为对纳粹的伟大胜利，或是 1975-76 年 NHL 苏联巡回赛，在那场比赛中，不败的红军惨败给费城飞人队，以及其他许多故事（RHP 2016，Fleischman 2015）。当今 NFL 比赛和其他体育项目中抗议警察暴行的政治活动家可以追溯到 1968 年墨西哥城夏季奥运会，当时约翰·卡洛斯（金牌）和汤米·史密斯（铜牌）在 200 米颁奖仪式台上在美国国歌奏响时举起拳头（Cosgrove 2014）。当然，这些例子并非来自美国，例如来自埃塞俄比亚的奥罗莫人 Feyisa Lilesa（金牌获得者）在 2016 年奥运会马拉松终点线上抗议提格雷人的压迫和政府暴行（他可能会因此在家中被判入狱）（Victor and Gettleman 2016）。出于所有这些原因以及其他原因，世界各地的人们都非常重视体育运动，并愿意每年（2015 年）花费超过 1.5 万亿美元购买服装、门票、纪念品、设备、特许经营权等（Plunkett Research 2015）。这 1.5 万亿美元中很大一部分是公共支出，由地方政府或州政府支出，这意味着人们不仅想用自己的钱来参加体育比赛，还想用纳税人的钱来参加。这就是为什么政府竞标如此激烈，并投入如此多的资金来游说委员会，以获得举办奥运会、超级碗、环法自行车赛和各种体育赛事的世界锦标赛的许可。政府不仅通过增加行政和安全人员来创造就业机会，而且还通过创建和改善基础设施来支持这些大型体育赛事，如体育场、交通和住房。政府竞标举办体育赛事的原因是多方面的，包括选民支持率高、城市和地区基础设施振兴以及经济增长的希望（《经济学人》，2013 年）。这被称为直接支出，包括工资和购买的材料，以及如果没有举办赛事就不会发生的某些个人支出（运营费用和旅游支出）和公司支出（广告）。与事件相关的额外支出称为间接支出或诱导支出，基本上是直接范围内支出造成的任何支出。这是组织对所研究经济活动区域内其他组织的支出，并一直跟踪到支出完全流出经济为止（Jago 和 Dwyer 2006）。然而，纳税人面临的问题是，花在这些大型活动上的钱是否值得，或者换句话说，这些钱的使用效率如何？这个问题有多种解释，但许多组织聘请公司为这些活动创建经济影响研究。
机器学习方法的探索性应用，以优化对饮食失调症状的数字干预措施的预测
Dwyer，D。和Choi，K。（2021）。在预测精神病学治疗结果时，机器学习的希望。世界精神病学，20（2），154 - 170。https：//doi.org/10.1002/wps.20882 Chien，I.，Enrique，A.，Palacios，J.，Regan，T.，Keegan，T.，Keegan，D. （2020）。一种机器学习方法，以了解与互联网交付的心理健康相互作用的互动模式。JAMA Network Open，3（7），E2010791。https://doi.org/10。 1001/jamanetworkopen.2020.10791 Christodoulou，E.，Ma，J.，Collins，G.S.，Steyerberg，E.W. （2019）。 系统的综述显示机器学习对临床预测模型的逻辑回归没有任何绩效益处。 临床流行病学杂志，110，12 - 22。https：// doi。 org/10.1016/j.jclinepi.2019.02.004 Fitzsimmons-Craft，E。E. Jacobi，C.，Jo，B.，Trockel，M。T.和Wilfley，D。E.（2020）。 数字认知行为疗法的有效性 - 对大学女性饮食失调的指导自助干预：一项群集随机临床试验。 JAMA Network Open，3（8），E2015633。 https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.15633 Flygare，O. BMC精神病学，20（1），1 - 9。https：// doi。 统计软件杂志，33（1），1 - 22。https://doi.org/10。1001/jamanetworkopen.2020.10791 Christodoulou，E.，Ma，J.，Collins，G.S.，Steyerberg，E.W.（2019）。系统的综述显示机器学习对临床预测模型的逻辑回归没有任何绩效益处。临床流行病学杂志，110，12 - 22。https：// doi。org/10.1016/j.jclinepi.2019.02.004 Fitzsimmons-Craft，E。E. Jacobi，C.，Jo，B.，Trockel，M。T.和Wilfley，D。E.（2020）。数字认知行为疗法的有效性 - 对大学女性饮食失调的指导自助干预：一项群集随机临床试验。JAMA Network Open，3（8），E2015633。https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.15633 Flygare，O.BMC精神病学，20（1），1 - 9。https：// doi。统计软件杂志，33（1），1 - 22。预测互联网传递认知行为疗法后身体障碍障碍的预测因素：一种机器学习方法。org/10.1186/s12888-020-02655-4 Friedman，J.，Hastie，T。，＆Tibshirani，R。（2010）。通过坐标下降的通用线性模型的正规化路径。Hettige，N。C.，Nguyen，T。B.，Yuan，C.，Rajakulendran，T.，Baddour，J.，Bhagwat，N.，Bani-Fatemi，A.，Voineskos，A.N. 使用社会文化和临床特征对精神分裂症中自杀式定位的分类：一种机器学习方法。 综合医院精神病学，47，20 - 28。https：//doi.org/10.1016/j.genhosppsy.2017.03.001 Hooker，S。（2021）。 超越“算法偏差是数据问题”。 模式，2（4），100241。 Jordan，M。I.和Mitchell，T。M.（2015）。 机器学习：趋势，敏感和前景。 Science，349（6245），255 - 260。https：//doi.org/10。 1126/science.AAA8415库恩。 （2021）。 caret：分类和回归培训。 r软件包ver- sion 6.0-88。 https://cran.r-project.org/package = Caret Lee，Y. N.，Zuckerman，H.，Chen，V。C.，Ho，R.，Rong，C。和McIntyre，R。（2018年）。 机器学习算法的应用以预测抑郁症的治疗结果：元分析和系统评价。 做Hettige，N。C.，Nguyen，T。B.，Yuan，C.，Rajakulendran，T.，Baddour，J.，Bhagwat，N.，Bani-Fatemi，A.，Voineskos，A.N.使用社会文化和临床特征对精神分裂症中自杀式定位的分类：一种机器学习方法。综合医院精神病学，47，20 - 28。https：//doi.org/10.1016/j.genhosppsy.2017.03.001 Hooker，S。（2021）。超越“算法偏差是数据问题”。模式，2（4），100241。Jordan，M。I.和Mitchell，T。M.（2015）。 机器学习：趋势，敏感和前景。 Science，349（6245），255 - 260。https：//doi.org/10。 1126/science.AAA8415库恩。 （2021）。 caret：分类和回归培训。 r软件包ver- sion 6.0-88。 https://cran.r-project.org/package = Caret Lee，Y. N.，Zuckerman，H.，Chen，V。C.，Ho，R.，Rong，C。和McIntyre，R。（2018年）。 机器学习算法的应用以预测抑郁症的治疗结果：元分析和系统评价。 做Jordan，M。I.和Mitchell，T。M.（2015）。机器学习：趋势，敏感和前景。Science，349（6245），255 - 260。https：//doi.org/10。1126/science.AAA8415库恩。（2021）。caret：分类和回归培训。r软件包ver- sion 6.0-88。 https://cran.r-project.org/package = Caret Lee，Y. N.，Zuckerman，H.，Chen，V。C.，Ho，R.，Rong，C。和McIntyre，R。（2018年）。机器学习算法的应用以预测抑郁症的治疗结果：元分析和系统评价。做情感障碍杂志，241，519 - 532。https：//doi.org/10.1016/j.jad.2018.08.073 Lekkas，D.，Price，G.，McFadden，J。，J。，＆Jacobson，J。，＆Jacobson，N.C。（2021）。机器学习到在线正念干预数据的应用：合规性评估中的底漆和经验示例。正念，12（10），2519 - 2534。https：//doi.org/10.1007/s12671-021-021-021-01723-4 Linardon，J.，J.，Messer，M.，Shatte，M.，Shatte，Shatte，Shatte，A.
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，