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疟疾杂志
摘要背景：明确的启动子是所有生物体遗传研究的基本要素，能够控制内源基因的表达、转基因表达和基因编辑。尽管如此，啮齿动物感染性疟原虫的明确启动子仍然很少。约氏疟原虫尤其如此，它常用于研究疟疾感染的蚊虫阶段和肝脏阶段，以及宿主对感染的免疫反应。方法：从寄生虫的整个生命周期中选择了六个启动子（ clag-a 、 dynein heavy chain delta 、 lap4 、 trap 、 uis4 、 lisp2 ），文献中提到这些启动子以阶段特异性的方式控制其基因。还确定了赋予强表达水平的组成型 pybip 启动子的最小启动子长度，这对于报告基因和基因编辑酶的表达很有用。结果：相反，观察到这些启动子赋予了阶段富集基因控制，因为一些寄生虫也有效地在其他阶段使用这些启动子。因此，当单独使用这些启动子时，可能会使启动子交换、阶段靶向重组或基因编辑实验的结果解释复杂化。结论：这些数据表明，实现阶段特异性效应（例如基因编辑）可能最好使用双组分系统，其中独立的启动子活性仅在预期的生命周期阶段重叠。关键词：阶段富集启动子，基因编辑，约氏疟原虫，疟原虫
分析多发性骨髓瘤药物疗效
图1。MM中耐药性的调节。 骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。 外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。 一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。 daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。 组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。 组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。 STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。 MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。 外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和MM中耐药性的调节。骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和
Dnaaf5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型的影响
DNAAF5 是一种运动蛋白组装因子，与常染色体异质隐性遗传的纤毛运动障碍、原发性纤毛运动障碍 (PCD) 有关。等位基因杂合性对纤毛运动功能的影响尚不清楚。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑小鼠来重建在轻度 PCD 患者中发现的人类错义变异和 Dnaaf5 中的第二个移码无效缺失。携带 Dnaaf5 异等位基因的幼崽表现出明显的错义和无效基因剂量效应。无效 Dnaaf5 等位基因的纯合是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重疾病，表现为脑积水和早期致死。然而，错义突变纯合的动物存活率提高，超微结构分析观察到纤毛功能和运动组装部分保留。值得注意的是，相同的变异等位基因在不同的多纤毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛进行蛋白质组学分析，发现 DNAAF5 变体中一些轴丝调节和结构蛋白有所减少，而这些蛋白此前从未被报道过。对小鼠和人类突变细胞的转录分析显示，编码轴丝蛋白的基因表达增加。这些发现表明，纤毛运动组装存在等位基因特异性和组织特异性分子要求，这可能会影响运动性纤毛病的疾病表型和临床轨迹。
DNAAF5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型
DNAAF5是一种与运动纤毛，原发性纤毛运动障碍（PCD）的常染色体异质隐性状况相关的动力蛋白运动因子。等位基因杂合性对运动纤毛功能的影响尚不清楚。我们在小鼠中使用CRISPR-CAS9基因组编辑来重现在轻度PCD患者中鉴定出的人类错义变体，而DNAAF5中的第二个Frameshift-Null缺失。带有DNAAF5杂型变体的垃圾显示出明显的错义和无效的基因剂量效应。无效DNAAF5等位基因的纯合性是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重的疾病，表现为脑积水和早期致死性。然而，对于错义突变的纯合动物的生存率提高了，通过超微结构分析观察到部分保留的纤毛功能和运动组装。值得注意的是，相同的变体等位基因在不同的多毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛的蛋白质组学分析显示，DNAAF5变体中先前未报道的轴突调节和结构蛋白的降低。对小鼠和人突变细胞的转录分析显示，编码轴突蛋白的基因表达增加。这些发现表明，等位基因特异性和组织特异性分子对纤毛运动组件的需求可能影响疾病表型和纤毛病变中的临床轨迹。
ndc80复合物的见解
通过茎/接头区域控制微管相关蛋白的含力特性：来自NDC80复合体Ilya B. Kovalenko的见解俄罗斯莫斯科的莫斯科州立大学Lomonosov；中国深圳市MSU-BIT大学B深圳； C俄罗斯莫斯科物理学药理论理论问题中心。*应将通信发送至p.s.o和n.b.g（orekhov_p@smbu.edu.cn，ngudimch@gmail.com）在机械载荷下许多微管相关蛋白（MAPS）功能。在其中，运动蛋白和被动耦合器将微管与其他细胞骨骼细丝，膜结构和不同的支架联系起来，以实现细胞形状的变化，运动和其他重要过程。NDC80的键动力学复合物将力从微管拆卸到细胞分裂期间的染色体运动。最近，与沿正端方向拉动相比，当朝着微管的负末端拉动时，该复合物已被证明可以更容易从微管脱离。在这里，我们使用了粗粒的分子动力学和布朗动力学模拟来解释方向载荷对从微管的NDC80复合物解开的不对称效应，然后将我们的发现概括为其他地图。我们发现，由朝向微管的正端倾斜的NDC80的僵硬茎产生的杠杆臂对于这种复合物的不对称解开至关重要，类似于Dynein的络合物。，EB蛋白，微管交联PRC1和驱动蛋白预计缺乏明显的解体不对称性，这是由于它们几乎垂直于微管壁上的垂直锚固，或者是由于其接头区域的较高灵活性与微管结构域紧密相关。因此，我们的研究突出了地图的一些设计原理，并解释了它们的远端部分如何赋予，调节或消除解开外部载荷方向的依赖性。此信息加深了我们对载荷特性和各种图的功能的理解，并可能指导具有预定义机械特性的合成蛋白系统的设计。
![arxiv：2209.00266v2 [cond-mat.soft] 2023年5月11日](/simg/9\9f9f0214d9e4581bffe3991608c5eb8d129e69fe.webp)
arxiv：2209.00266v2 [cond-mat.soft] 2023年5月11日
运动蛋白（MP）是真核细胞中cy骨骼的组成部分[1-3]。它们参与了亚细胞过程中的广泛功能，例如货物的细胞内转运，细胞骨架动力学，应力产生和细胞运动。他们水解ATP以经过附着的结局，并沿着附着状态的共轭纤维进行分解运动[4-8]。例如，MPS的动力蛋白和动力蛋白沿微管移动，而MPS的肌球蛋白家族可以沿纤维肌动蛋白移动。他们的运动取决于载荷[9，10]，并且他们可以达到的最大ve-受到可用的ATP浓度[11]。ATP水解对化学物质的局部耗散驱动MPS脱离平衡。他们的运动方向取决于可以行走的局部前后不对称性。在最小的尺度上生成非平衡驱动，MP构成了一类活动物质[12-14]，其中时间反转对称性和平衡闪烁 - 耗散关系被损坏。在活细胞中，MP共同运输包括细胞器在内的各种货物[15-19]。从几个到数百个国会议员可以参与这种运输[20-25]。多个MP驱动的货物动力学的理论研究使用相等的负载共享近似值或有限数量的MPS的详细数值模拟[26-33]。弹性耦合MPS显示应变诱导的解开和停滞[37 - 39]。除了进行细胞内反式 -MPS之间的耦合可能是由直接的机械连接产生的，如肌球蛋白纤维[34]，分子拥挤效应[35，36]或与货物的结合，尚未完全了解其可能的影响。用于弱构层，有效的解开速率和平均货物载体恢复到单运动行为的非相互作用限制。
新生儿AAV基因疗法在SYNE4耳聋
对于各种类型的听力损失，但当前的治疗方案仍主要限于声音放大和人工耳蜗（Muller＆Barr-Gillespie，2015； Schilder等，2018）。SYNE4中的变体（含有核包膜家族成员4）的变体会导致以色列，英国和土耳其个人的常染色体隐性进行性，高调听力损失（Panelapp。; Horn等人，2013年； Masterson等人，2018年）。syne4代码为蛋白质Nesprin-4编码，核骨骼和细胞骨架（LINC）复合物的接头成员（Roux等，2009）。Nesprins位于外部核膜上，它们与内部核膜太阳蛋白相互作用，并与细胞质细胞骨架元素（如肌动蛋白和中间丝）以及运动蛋白以及诸如驱动蛋白（Cartwright＆KarakakeSogoglou，2014年）等运动蛋白。缺乏SYNE4或SUN1的小鼠表现出渐进的听力损失，让人联想到DFNB76；在SYNE4基因敲除小鼠（SYNE4 /）中，毛细胞正常发展，但外毛细胞（OHC）核逐渐失去其基础位置，导致随后的OHC变性（Horn等，2013）。在动物模型中的初步结果确定腺相关病毒（AAV）是聋哑基因治疗的有前途的候选者（Landegger等，2017; Akil等，2019; Isgrig et al，2019; Isgrig et al，2019; Nist-Lund等，2019）。AAV似乎很少引起免疫反应，重组AAVs以非常低的速率整合到宿主中，从而降低了遗传毒性的风险（Nakai等，2001）。天然AAV血清型的初始特征表明内耳细胞类型的转移率相对较低，尤其是OHC（Kilpatrick等，2011）。然而，最近开发的合成AAV Capsids似乎已经克服了这一障碍。已显示AAV9-PHP.B在小鼠和非人类灵长类动物中以高速率转导内毛细胞和外毛细胞（Gyorgy等，2019; Ivanchenko等，2020; Lee等，2020）。在这项研究中，我们将SYNE4 /小鼠用作DFNB76隐性耳聋的模型，以开发基于AAV9-PHP.B的这种形式的人类耳聋的基因治疗作为向量。为转导OHC的形态恢复加上形态恢复，我们观察到了增强的OHC存活，改善了听觉的脑干反应（ABR）以及恢复的失真产物耳声发射（DPOAE）。此外，我们证明了内耳的功能恢复足以驱动