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IU 印第安纳波利斯 ScholarWorks - 印第安纳大学
膀胱癌是美国第六大常见癌症，其复发率高达 70%。因此，开发更有效的抗膀胱癌方法是当务之急。因此，这项工作为利用膀胱独特特性的变革性抗癌策略提供了基础。与粘蛋白屏蔽的正常膀胱细胞不同，癌细胞暴露于膀胱腔并过度表达 EGFR。因此，我们使用了一种 EGF 结合的炭疽毒素，该毒素在靶向 EGFR 后被内化并引发暴露的膀胱癌细胞凋亡。这种独特的药物比其他基于 EGF 的技术和其他毒素衍生物更具优势。与已知药物相比，这种 EGF-毒素结合物即使在存在 Her2 的情况下也能通过受体微聚集促进自身摄取，并以 LC 50 < 1 nM 诱导细胞死亡。此外，我们的数据显示，短至 ≈ 3 分钟的暴露足以使人类 (T24)、小鼠 (MB49) 和犬 (原代) 膀胱
肿瘤免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的中药活性成分研究进展
表没食子茶素没食子酸酯 (EGCG) ，是茶多酚 中最有效的活性成分，属于儿茶素类化合物。 EGCG 具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等作用 [ 21 ] 。有研 究报道，在非小细胞肺癌中， EGCG 能够抑制 IFN- γ 和表皮生长因子（ EGF ）诱导的 PD-L1 的表达。 EGCG 和绿茶提取物能够抑制 A549 人肺癌细胞 中 JAK2/STAT1 信号通路，从而减少由 IFN-γ 诱导 的 PD-L1 mRNA 以及蛋白质的表达水平；同时通 过抑制 EGF 受体 /AKT 信号通路，使 EGF 诱导的 PD-L1 的表达降低。在腹腔注射 4- 甲基亚硝胺基 - 1- （ 3- 吡啶基） -1- 丁酮 (NNK) 诱导的小鼠肺癌模型 中，小鼠的饮用水中加入 0.3% 的绿茶提取物，可以 降低每只小鼠的平均肿瘤数目和 70% PD-L1 的阳 性细胞率。在 F10-OVA 黑色瘤细胞和肿瘤特异 性 CD3+T 细胞共培养模型中， EGCG 能够使 F10- OVA 细胞的 PD-L1 mRNA 的表达降低，并且可以 恢复肿瘤特异性 CD3+T 细胞 IL-2 mRNA 的表 达 [ 22 ] 。这些结果表明， EGCG 是 PD-L1 的有效抑制 剂，具有抑制 EGFR/Akt 和 IFNR/JAK2/STAT1 通 路的潜力。
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
摘要。背景/目标：三重阴性乳腺癌（TNBC）是一种积极的乳腺癌类型，化疗靶标有限。这项研究评估了新型Imidazo [2,1-B]基于奥恶唑的抑制作用迅速加速的纤维肉瘤（RAF）抑制剂，KIST0215-1和KIST0215-2，对上皮细胞转化和TNBC肿瘤的抑制作用。材料和方法：进行了免疫印迹，BRDU掺入分析，报告基因测定和软琼脂测定分析。体内效应。结果：KIST0215-1和KIST0215-2抑制了EGF在MDA-MB-231细胞中诱导的RAFS-MEK1/2-ERK1/2信号传导途径，这抑制了C-FOS转录活性和激活剂蛋白-1反式激活活性。KIST0215-1和KIST0215-2还防止了EGF诱导的JB6 C141小鼠表皮细胞的肿瘤转化，并始终抑制BALB/C小鼠中4T1细胞形成的肿瘤的生长。结论：使用KIST0215-1和KIST0215-2抑制RAF激酶是治疗TNBC的有前途的化学治疗策略。
使用基于DNA的验光工具对受体信号传导动力学的非核控制
生长因子（GFS）是多肽配体，这些配体调节各种细胞活性，例如增殖，迁移和分化。在细胞膜上GFS与受体酪氨酸激酶（RTK）的结合可诱导RTK的二聚化和随后的磷酸化，并启动细胞内激酶的磷酸化级联反应。1有趣的是，RTK下游激酶的激活动力学在确定细胞功能和命运方面起着重要作用（图1）。2例如，在大鼠PC12细胞中，表皮生长因子（EGF）和神经生长因子（NGF）都通过激活其同源受体激活RAS-RAF-MEKERK途径，但是激酶激活的动力学以及所得的细胞灭绝表现出独特的模式。3 EGF导致ERK的瞬时激活，导致细胞增殖，而NGF导致ERK的持续激活，从而导致细胞分化。迄今为止，已经关注了启动GF信号动力学的机制，从而调节细胞功能。因此，高度寻求能够控制具有精确时间分辨率的RTK活性的方法，以研究受体 -
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
表皮生长因子增强的新型转化生长因子：从非肿瘤组织中分离
摘要 表皮生长因子 (EGF) 可诱导非肿瘤大鼠肾成纤维细胞在细胞培养中发生转化表型，这些转化表型是从成年小鼠的许多非肿瘤组织（包括颌下腺、肾脏、肝脏、肌肉、心脏和大脑）中分离出来的。它们与之前描述的从肿瘤细胞中分离出来的转化生长因子 (TGF) 类似，具体如下：它们可通过酸/乙醇提取，并且是酸稳定的低分子量 (6000-10,000) 多肽，需要二硫键才能起作用，并且它们会导致非肿瘤指示细胞的锚定非依赖性生长，而这些细胞在没有它们的情况下不会在软琼脂中生长。从雄性小鼠的颌下腺中对这些 TGF 进行部分纯化，结果表明它们不同于 EGF。与之前描述的细胞外 TGF 不同，但与来自肿瘤细胞的某些细胞 TGF 一样，它们通过 EGF 增强其促进锚定非依赖性生长的能力。颌下腺 TGF 蛋白的等电点接近中性。在 Bio-Gel P-30 上进行色谱分析，然后进行高压液相色谱分析，总纯化率达到 22,000 倍。在 EGF 存在下进行测定时，最纯化的蛋白质在 1 ng/ml 的软琼脂中具有诱导生长的活性。这些数据进一步证明了肿瘤形成可能是由非肿瘤生化过程的定量而非定性改变引起的。我们最近描述了 (1) 从几种肿瘤小鼠组织（包括由莫洛尼肉瘤病毒 (MSV) 转化的成纤维细胞和最初由化学致癌物诱导的可移植膀胱癌）中分离和表征一组低分子量、酸稳定性多肽（称为转化生长因子 (TGF)）。这些多肽是可通过酸/乙醇提取的细胞内蛋白质。类似的细胞外转化多肽，称为肉瘤生长因子 (SGF)，是由 De Larco 和 Todaro (2) 从培养的 MSV 转化小鼠成纤维细胞的条件培养基中首次分离出来的。最近报道了几种其他细胞外转化多肽，它们来源于人类 (3) 和动物 (4) 来源的肿瘤细胞。所有这些多肽在应用于培养的未转化、非肿瘤指示细胞时都会引起以下一系列变化，这些变化为 TGF 提供了一个操作性定义：(i) 单层细胞密度依赖性生长抑制的丧失；(ii) 单层细胞过度生长；(iii) 细胞形状改变，导致指示细胞呈现肿瘤表型；(iv) 获得锚定独立性，从而能够在软琼脂中生长。未转化的非肿瘤细胞不会在软琼脂中形成逐渐生长的菌落，并且培养细胞的这种不依赖锚定的生长特性与体内肿瘤的生长具有特别高的相关性（5-7）。
评估低地球轨道形成任务的精确微波范围技术，beidou时间同步接收器
摘要：在这项研究中，表现出亚毫升水平的精度k波段微波范围（MWR）设备，旨在通过空位（Leo Orbit（Leo）中的航天器形成（SFF）验证地球重力场（EGF）和数字高程模型（EGF）和数字高程模型（DEM）。尤其是，本文详细介绍了我们设计和开发的集成Beidou III B1C/B2A双重接收器，包括信号处理方案，增益分配和频率计划。与时间间隔计数器同步解决方案相比，接收器匹配MWR系统的0.1 NS精确同步时间频率基准，并通过静态和动态测试进行了验证。此外，通过使用不同的范围技术，可以深入探索MWR设备范围的精度。测试结果表明，使用同步的双双单向射程（DOWR）微波相蓄积框架，在测试过程中实现了40 µm和1.6 µm/s的精度，并在测试过程中实现了6 µm/s/s的范围速率速率精度。分析了整个MWR系统的范围误差源，而用于SFF相对导航设计的相对轨道动力学模型，用于编队场景的相对轨道动力学模型和自适应KalmanFulter算法。在高精度六个自由度（6-DOF）移动平台中，在硬件（HIL）模拟系统的硬件（HIL）模拟系统中测试了SFF相对导航的性能。使用MWR的自适应相对导航系统的最终估计误差约为0.42 mm（范围/rms）和0.87 µm/s（范围率/rms），这证明了EGF和DEM形成在太空中的未来应用的有希望的准确性。
dä_med_wiss/24/2024/ausgabe a
在生命的第六个十年中，在患者中与folfiri（叶酸，5-fu，5-fu，irinotecan）的转移性癌（全拉斯）的转移性癌与单核EGF EGF受体抗体抗体相结合，明显增加没有临床感染迹象的CRP值。在焦点的重点（包括腹部的计算机断层扫描）中，在结肠上升和结肠横向中发现了肺炎肠道病（PI）。PI可能有不同的原因，包括威胁生命的疾病，例如肠系膜缺血，炎症性肠病或药物作用。我们很可能会假定PI与西妥昔单抗治疗的关联。这是非常罕见的，到目前为止，仅在十个情况下的文献中描述。它发生在与管理的时间联系中；找不到原因。暂时解决了cetuximabic礼物。在后果中，超声成像表明这些发现是完全永久的，并且CRP值也归一化。可以恢复用西妥昔单抗治疗而不会并发症。
ROS 介导的 EGFR 靶向纳米二氧化铈的抗癌作用
图 7 FITC 标记的 EGF-纳米粒子（绿色）的共聚焦成像，显示 HT-1080 细胞的细胞摄取（蓝色：Hoechst）（每个时间点：顶行 = 20 X，底行 = 63 X；比例尺：20 μ m [20 X] 和 10 μ m [63 X]；20 X 和 63 X 图像是在不同的视野 (FoV) 下拍摄的，因此每个细胞中的纳米粒子密度不能直接比较）。EGF，表皮生长因子；FITC，荧光素-5-异硫氰酸酯。
氧化还原生物学
饮食原腺苷（PAC）消费量与结直肠癌（CRC）的风险降低有关。在包括CRC在内的人类癌症中，表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）信号通路的失调频率很高。我们先前表明六聚体PAC（十六进制）在人CRC细胞中发挥抗增殖和凋亡作用。这项工作是否可以通过调节EGFR途径的能力发挥抗CRC效应。在增殖的CACO-2细胞中，十六进制的作用抑制了EGF诱导的EGFR二聚化和NADPH氧化酶依赖性磷酸化，在Tyr 1068时磷酸化，降低了EGFR在脂质筏上的位置，并抑制了促促进性和抗磷酸和抗蛋白质路线的下部激活RAF/MEK/ERK1/2和PI3K/AKT。在不存在和存在EGF的情况下， HEX还促进了EGFR的内在化。 虽然HEX在Tyr 1068时降低了EGFR磷酸化，但EGFR Tyr 1045磷酸化增加了。 后者为泛素连接酶C-CBL提供了一个对接位点，并通过溶酶体促进EGFR降解。 重要的是，HEX与靶向EGFR的化学治疗药物Erlotinib协同作用，均以降低EGFR磷酸化和抑制细胞生长的能力。 因此，饮食PAC可以通过通过氧化还原和非雷多斯调节的机制调节EGFR促进性信号通路来发挥抗CRC作用。 此外，十六进制还可以增强以EGFR为目标的药物的作用。HEX还促进了EGFR的内在化。虽然HEX在Tyr 1068时降低了EGFR磷酸化，但EGFR Tyr 1045磷酸化增加了。后者为泛素连接酶C-CBL提供了一个对接位点，并通过溶酶体促进EGFR降解。重要的是，HEX与靶向EGFR的化学治疗药物Erlotinib协同作用，均以降低EGFR磷酸化和抑制细胞生长的能力。因此，饮食PAC可以通过通过氧化还原和非雷多斯调节的机制调节EGFR促进性信号通路来发挥抗CRC作用。此外，十六进制还可以增强以EGFR为目标的药物的作用。