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揭示结直肠癌对抗 EGFR 疗法的获得性耐药性：一条漫长而曲折的道路
获得性耐药性的出现限制了抗 EGFR 疗法西妥昔单抗和帕尼单抗在转移性结直肠癌中的疗效。在过去十年中，临床前和临床队列研究发现了基因组变异，这些变异赋予 EGFR 阻断下的肿瘤细胞选择性优势，主要是下游 RAS-MEK 信号的重新激活和 EGFR 胞外域 (EGFR-ECD) 的突变。液体活检 (ctDNA 基因分型) 已成为一种极佳的工具，可轻松监测患者血液中基因组变异耐药性的动态，并选择患者再次接受抗 EGFR 疗法。因此，多项临床试验表明，使用 ctDNA 对基因组选择的患者再次接受抗 EGFR 疗法具有临床益处。然而，除了基因组学之外，抗药性的其他机制（主要与肿瘤微环境有关）已被揭示，特别是与接受化疗为基础的多药一线治疗的患者有关。本综述探讨了介导对抗 EGFR 疗法的继发性抗药性的多方面机制的复杂性以及规避获得性抗药性的潜在治疗策略。
生物信息学驱动的新型EGFR激酶抑制剂作为抗癌治疗剂的发现：在计算机筛查和体外评估中
表皮生长因子受体EGFR抑制剂被广泛用作一线治疗，用于治疗具有EGFR突变的患者，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，第二位突变（T790 m）的采集限制了疗效和开发性的抗性。因此，对这种变形的特定药物靶标的发现和开发是迫切需要的。在我们的研究中，我们使用ChemDiv多样性数据库进行基于受体的虚拟筛查以确保EGFR-TK抑制剂化学治疗剂。我们使用Autodock 4.0和Autodock Vina1.1.2和船只后调查确定了与EGFR-TK结合到EGFR-TK的ATP结合区域的四种化合物。配体显示与结合位点疏水区域的疏水相互作用，并与Met793进行氢键。配体还探索了配体 - 苯基环和lys745阳性氨基的π-系统之间的π阳离子相互作用。分子力学POISSON - BOLTZMANN表面积MM/PBSA人均能量分解分析显示，Val726，Leu792，Met793，Gly796，Cys797，Leu798和Thr844对结合能有最大的作用。对检索到的HIT化合物的生物学评估显示出对EGFR自动磷酸化的抑制活性，以及选择性凋亡诱导的对具有EGFR L858R/T790M双重突变的肺癌细胞的作用。我们的工作预期为新颖和特定的EGFR-TKIS，并确定了针对肺癌具有挑战潜力的新化合物。
Firmonertinib（Furmonertinib）是一种高度脑渗透剂EGFR抑制剂，广泛活跃于不常见的EGFR突变，包括PACC和Exon 20 in
•企业诺替尼（Rinn;也称为Furmonertinib）是一种口服，高度脑胶质且广泛活跃的突变突变 - 选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，以抗经典和不常见的EGFR突变（Musib等，2022）。•它在中国获得了一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC），具有EGFR EXON 19删除或基于第3阶段研究中观察到的无进展生存率（PFS）益处的EGFR EXON DELETION或L858R突变。•目前正在一项全球3阶段试验中对EGFR外显子20插入突变（Furvent; NCT05607550）以及在全球IB研究中评估EGFR或HER2突变患者（包括UNCOSON EGGFR EGFR EGFR突变）的患者的IB研究（包括EGFR或HER2突变）的全球IB研究（NCT05607550）的研究（NCT05607550），以及在全球阶段IB研究中进行研究。•菲尼尔替尼已获得美国FDA突破疗法的名称，用于治疗先前未经治疗的局部晚期或转移性非质量NSCLC患者具有EGFR EXON 20插入突变。•EGFR外显子20插入突变是激活EGFR的不常见EGFR突变，并导致添加1个或更多氨基酸，通常在EGFR激酶结构域内聚集在E762和C775之间，在EGFR激酶结构域中，它改变了药物结合的口袋，以阻碍诸如osimertinibib的药物结合。已经确定了120多种变体（Friedlaender等，2022）。•p-LoopαC-螺旋压缩（PACC）突变代表了不常见的EGFR激活突变（Robichaux等，2021）的另一个子集，这些突变与外显子20插入突变相似，在改变药物结合袋中，并且被发现为单个或单个或化合物EGFR突变。•在这里，我们进一步将PACC突变描述为EGFR突变的NSCLC中的癌症驱动因素，并评估了使用PACC和外显子20插入突变的二诺替尼对突变EGFR的临床前活性和结合机制。
EGFR靶向的抗体 - 毒与不同的氨基膦酸酯的结合：直接和间接抗肿瘤对结直肠癌细胞的影响
简单摘要：结直肠癌（CRC）是全球癌症的一种普遍形式。尽管在诊断和治疗CRC患者方面取得了进步，但目前的疗法和控制措施在改善预后方面却没有必要。本研究旨在评估使用CRC使用γδT细胞的免疫疗法的潜在有效性。为此，实用的3D培养系统的常规体外培养物和球体被用作可靠的体外模型，以检查CRC肿瘤细胞的特征和行为。开发了新的抗体 - 药物缀合物（ADC），以特异性靶向EGFR + CRC细胞，并通过传递氨基膦酸酯来激活Vδ2-T-T细胞介导的反应，最终导致CRC细胞杀死。评估了这些ADC的效率和细胞毒性，以确定消除肿瘤细胞的这种结合方法的相关性。
头孢氨思维持通过VEGF/VEGFR2/ZO-1信号传导途径的中风中血脑屏障（BBB）的完整性
紧密连接的功能障碍，例如Zonula coccludens蛋白-1（ZO-1）相关的血脑屏障（BBB）渗透性加重在中风的进展中起重要作用。头骨（CEP）是Stephania Cepharantha植物的提取物。但是，CEP对中风和BBB功能障碍的影响先前尚未报道。在这项研究中，我们报告说CEP改善了脑动脉闭塞（MCAO）小鼠模型中神经系统行为的功能障碍。重要的是，CEP通过增加ZO-1的表达来抑制血脑屏障（BBB）过度过敏性。值得注意的是，我们发现CEP抑制了MCAO小鼠皮质中血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的表达。此外，体外实验的结果表明，CEP的治疗可以改善人弯曲的细胞毒性。3脑微血管内皮细胞针对缺氧/再灌注（H/R）。此外，CEP通过恢复ZO-1的表达来减弱H/R诱导的H/R诱导内皮渗透性的加剧。3细胞。进一步的研究证明，CEP的保护作用是通过抑制VEGF-A和VEGFR2介导的。基于结果，我们得出结论，CEP可以通过保护由VEGF/VEGFFR2/ZO-1轴介导的BBB的完整性，在中风中具有治疗前景。
抗血管生成疗法或免疫疗法？对患有晚期非小细胞肺癌患者具有EGFR/HER2外显子20插入突变
结果：在研究中包括的126名患者中，有51例患者患有EGFR20INS突变，75例患者患有HER2-20INS突变。与单独的化学疗法（化学疗法）相比，在第一线治疗中，贝伐单抗+化学疗法（BEVA+化学疗法），ICI+化学疗法（ICI+化学疗法），ORR：40％vs 33.3％vs 15％（P = 0.0168）； DCR：84％vs 80.9％vs 67.5％（p = 0.1817）; PFS中间：8.3 vs 7.0 vs 4.6个月（P = 0.0032），ICI+化学疗法具有OS的益处趋势。分层分析表明，与化学疗法相比，ICI+化学疗法对于中位PFS的EGFR20INS突变更有效：10.3 vs. 6.3m（p = 0.013）。 BEVA+化学疗法对于HER2-20INS突变更有效，中位PFS：6.6比4.3m（P = 0.030）。在EGFR20INS突变的二线治疗中，贝伐单抗 +化学疗法在PFS中具有显着优势，与靶向治疗相比，中位PFS：10.8 vs 4.0个月（P = 0.016）。
表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤 - 抑制剂E3连接酶FBXW7
fbxW7是一种E3泛素连接酶，靶向蛋白质组的蛋白质 - 介导的脱脂型，并在各种癌症类型中突变。在这里，我们使用CRISPR基础编辑器在人类结肠器官中引入不同的FBXW7热点突变。在功能上，FBXW7突变使OGF的EGF依赖性依赖性依赖约10,000倍。组合的跨文字组和蛋白质组学分析显示，FBXW7突变体中EGFR蛋白的稳定性增加。在EGFR的细胞质尾部存在两个不同的磷降脱粘剂基序。这些磷酸化基序中的突变发生在人类癌症中。crispr- T693处的磷降脱磷脂基序的破坏降低了EGFR降解和EGF生长因子依赖性。FBXW7突变类器官对EGFR -MAPK抑制剂的敏感性降低。这些观察结果在CRC衍生的类器官线中得到了进一步加强，并在用panitumumab治疗的一组患者中进行了验证。我们的数据暗示FBXW7突变通过禁用EGFR营业额来降低EGF的依赖性。
报告879 -RT -PCR，用于鉴定非 - 小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变（EGFR）
2024卫生部只要引用源而不是出售或任何商业目的，就允许该工作的部分或全部复制。对本工作的文本和图像版权的责任来自Conitec。卫生科学，技术与创新秘书处的详细说明，分销和信息部以及健康经济工业综合体 - 卫生技术管理与融合部 - 卫生技术评估的一般协调-Gats of Cristries的CGATS ESPLANADA，G Block G Block G，8楼CEP：70.058-900- BRASINIA/DF TELLIA。 ：（61）3315-2848网站：https：//www.gov.br/conitec/pt-br e-mail：conitec@saude.gov.br layssa andrade andrade Oliveira报告； Juliana Yukari K. Viscondi； Rosa Camila Lucchetta-德国医院Oswaldo Cruz（HAOC）的卫生技术评估部（UATS） - 通过巴伊亚联邦大学（ISC -UFBA）联邦公共咨询研究所获得的经验和意见贡献的定性分析CGATS/DGITS/SECTICS/MS技术视野监测Daniele de Almeida Cardoso; Joana Ferreira da Silva - CGATS/DGITS/SECTICS/MS Coordination Priscila Gebrim Louly - CGATS/DGITS/SECTICS/MS LUCIANA COSTA XAVIER - CGATS/DGITS/SECTICS/MS Supervision Luckebier Bonan - DGITS/SECTICS/MS卫生科学，技术与创新秘书处的详细说明，分销和信息部以及健康经济工业综合体 - 卫生技术管理与融合部 - 卫生技术评估的一般协调-Gats of Cristries的CGATS ESPLANADA，G Block G Block G，8楼CEP：70.058-900- BRASINIA/DF TELLIA。：（61）3315-2848网站：https：//www.gov.br/conitec/pt-br e-mail：conitec@saude.gov.br layssa andrade andrade Oliveira报告； Juliana Yukari K. Viscondi； Rosa Camila Lucchetta-德国医院Oswaldo Cruz（HAOC）的卫生技术评估部（UATS） - 通过巴伊亚联邦大学（ISC -UFBA）联邦公共咨询研究所获得的经验和意见贡献的定性分析CGATS/DGITS/SECTICS/MS技术视野监测Daniele de Almeida Cardoso; Joana Ferreira da Silva - CGATS/DGITS/SECTICS/MS Coordination Priscila Gebrim Louly - CGATS/DGITS/SECTICS/MS LUCIANA COSTA XAVIER - CGATS/DGITS/SECTICS/MS Supervision Luckebier Bonan - DGITS/SECTICS/MS
EGFR 抑制剂与阿霉素联合治疗可协同抑制 MCF-7 细胞和 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞体外增殖
摘要：表皮生长因子受体 (EGFR) 在肿瘤进展和生存中的作用经常被低估。其表达和/或失调与乳腺癌的疾病进展和不良患者预后以及耐药性有关。EGFR 通常在乳腺癌中过表达，尤其是三阴性乳腺癌 (TNBC)，目前缺乏分子靶点。我们研究了 EGFR 抑制剂 (EGFRi) 与阿霉素 (Dox) 联合在雌激素阳性 (ER+) MCF-7 和 MDA-MB-231 TNBC 细胞系中的协同潜力。MDA-MB-231 和 MCF-7 暴露于 EGFRi 产生的 IC 50 分别为 6.03 µ M 和 3.96 µ M。Dox 诱导 MDA-MB-231 (IC 50 9.67 µ M) 和 MCF-7 (IC 50 1.4 µ M) 细胞毒性。 EGFRi-Dox 组合显著降低了 MCF-7（0.46 µ M）和 MBA-MB 231（0.01 µ M）中的 IC 50。使用 Bliss 独立模型确认了两种细胞系中的协同药物相互作用。在 0.1–10 µ M EGFRi 和 Dox 单一处理下，MCF-7 中发生了促凋亡的 Caspase-3/7 激活，而 1 µ M Dox 对 MDA-MB-231 产生了更强的作用。EGFRi 和 Dox 单独和组合下调了 MCF-7 和 MDA-MB-231 中的 EGFR 基因表达（p < 0.001）。这项研究证明了 EGFRi 引发与 Dox 协同相互作用的潜力，导致两种细胞系中的生长抑制增强、凋亡诱导和 EGFR 下调。
阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的VEGFS/VEGFRS系统...
血管内皮生长因子（VEGF）及其同源受体（VEGFRS），除了其众所周知的参与生理血管生成/淋巴管生成和与病理血管形成相关的疾病外，在中枢神经系统中起多因素功能（CNS）。除了控制脑发育，通过控制脑血管生成和调节神经发生以及星形胶质细胞的不同外，VEGFS/VEGFRS轴轴在生理和病理逻辑环境中都在成人大脑中发挥重要功能。在本文中，在CNS中描述了生理VEGFS/VEGFRS的功能之后，我们重点介绍VEGFS/VEGFR参与神经变性疾病，通过回顾有关相当复杂的VEGFS/VEGFR的文献对Alzheimer's（addins）和ParkIns的病原机制的贡献，通过综述了当前的文献（vegfs/vegf）。此后，根据AD和PD动物模型中VEGFS/VEGFR的结果，我们讨论了药理学VEGFS/VEGFRS调制的事实相关性，作为这些神经退行性病理学的新型且潜在的疾病修饰方法。特定的VEGFRS靶向旨在选择性VEGFR-1抑制，同时保留VEGFR-2信号转导，似乎是击中AD病理学基础的分子机制的有希望的策略。此外，可以为PD治疗而采用基于治疗的VEGFS方法，以细化其大脑水平以扩大神经营养/神经保护作用，同时限制对血管渗透性的过度影响。