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靶向蛋白质降解和染色质调节系统选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
•我们的大多数有效的CBP选择性降解器具有> 10µm的结合亲和力（Tr-Fret IC 50），而没有观察到BRD4（> 30µm）
药物样EP300/CREBBP乙酰转移酶抑制剂的比较分析
图3。（a）用于1-3的细胞分析的示意图。（b）用1-3处理后从MCF -7细胞中提取的组蛋白的蛋白质分析。每种凝胶的左车道对应于媒介物处理的对照，然后是浓度五倍增加1、2或3（8、40、200、1000、5000 nm）的细胞。暴露时间在每个组蛋白乙酰化标记中相同。（c）在NCI-60细胞线筛选中用1-3处理细胞引起的热图描绘生长。（d）通过1-3对NCI-60抑制作用的互相关分析，溴结构域抑制剂（E）组蛋白H3 N末端的序列表明乙酰化位点和负责修饰的KAT。EP300/CREBBP调节的K18AC颜色为红色。（F）组蛋白H3乙酰化的定量LC-MS分析。值对应于观察到的归一化强度，该强度的组蛋白肽含有从用3处理的细胞分离的指定修饰，其信号的未处理细胞的信号等于100％。在所有情况下，都使用了单一修饰的肽的强度，除K14AC外，其值均来自单一和双重修饰的K14AC肽的总和（2 ND修改：K9ME1，K9ME2，K9ME2或K9ME3）。值表示n = 3个生物学重复的平均值。
全基因组 CRISPR 筛选揭示了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 CREBBP 与 EP300 之间的合成致死相互作用
摘要 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的侵袭性淋巴系统恶性肿瘤，是一种高度异质性的疾病。在本研究中，我们进行了全基因组和转录组测序以及全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，以研究活化的 B 细胞样 DLBCL 细胞系 (RC-K8)。我们在 RC-K8 中发现了一种独特的遗传必需性模式，包括对 CREBBP 和 MDM2 的依赖性。对 CREBBP 的依赖性与涉及 EP300 的平衡易位有关，这导致蛋白质的截短形式缺乏关键的组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 结构域。CREBBP 和 EP300 基因（B 细胞淋巴瘤中两个经常突变的表观遗传调节剂）之间的合成致死相互作用在之前发表的 CRISPR-Cas9 筛选和抑制剂测定中得到了进一步验证。我们的研究表明，将无偏功能筛选结果与基因组和转录组数据相结合，可以识别 DLBCL 中常见和独特的可用药物弱点，并且组蛋白乙酰转移酶抑制可以成为 CREBBP 或 EP300 突变病例的治疗选择。
OPN-6602，一种有效的双EP300/CBP溴化域抑制剂，通过同时抑制IRF4和MYC
e1a结合蛋白p300（EP300）和CREB结合蛋白（CBP）是转录共激活因子，既包含表观遗传作者组蛋白乙酰基转移酶（HAT）和读取子溴化酶（BRD），并且通过染色质重塑调节基因的转录。EP300/CBP抑制作用通过抑制干扰素调节因子4（IRF4）和伴随抑制MYC导致多发性骨髓瘤（MM）细胞的细胞周期停滞和凋亡，并强调将EP300/CBP作为MM A，b，b，b。OPN-6602是一种有效的，有效的小分子EP300和CBP抑制剂。OPN-6602表现出体外和体内抗MM活性的有效性。 作为EP300/CBP的有效抑制剂，OPN-6602具有克服MM的护理标准抗性机制的潜力，并且具有与其他治疗剂相结合的巨大潜力。OPN-6602表现出体外和体内抗MM活性的有效性。作为EP300/CBP的有效抑制剂，OPN-6602具有克服MM的护理标准抗性机制的潜力，并且具有与其他治疗剂相结合的巨大潜力。
在前列腺癌中使用PARP抑制剂
结果：21例（75％）患者可检测到CtDNA突变。最常见的突变基因是Crebbb（54％，15/28），KMT2D（50％，14/28），STAT6（29％，8/28），Card11（18％，5/28）（18％，5/28），PCLO（14％，4/28），EP300（14％，4/28），11％，BCL2（11％，3/28） 3/28），突变频率> 10％。患有可检测的CTDNA突变的患者倾向于出现晚期Ann Arbor期（III-IV）（p = 0.009），高FLIPI风险（3-5）（p = 0.023）和严重的淋巴结受累（编号涉及区域≥5）（p = 0.02）。此外，我们发现，晚期Ann Arbor阶段，高危FLIPI，乳酸脱氢酶升高（LDH：0 - 248U/L）的患者中的平均VAF较高，晚期病理学级，骨髓受累（BMI）和淋巴结的参与。此外，KMT2D，EP300和STAT6突变与下PFS相关（P <0.05）。
发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂...
注意： *EP300损失可以通过以下任何遗传改变来弥补：深层缺失，杂合性丧失，高影响力的高影响突变，多重影响突变，一个中等影响突变和一个或多个中等或高影响突变，中度或高影响突变，中等影响突变，伴有杂合性丧失，杂合性损失或低基因表达。来源：DRG流行病学数据，TCGA分析
针对染色质重塑的裁缝抑制和降解策略
查看我们的其他演讲和海报！•SY12研讨会：针对降解剂的染色质调节癌驱动器（S. Bellon）：星期二早晨•FHD-909海报（J. Lee）：星期一下午； 3230 /14•CBP选择性降级海报（D. Sappal）：星期二下午； 6067 /26•EP300选择性降级海报（M. Zimmerman）：星期二下午； 6064 /23•长效注射平台海报（M. Lin）：星期三早晨； 7185 /26 < / div>
使用靶向和全基因组测序对 SCLC 患者的循环游离 DNA 进行分析
SCLC 肿瘤的基因组分析已发现大量拷贝数变异 (CNA) 和高突变率。 4、5 肿瘤抑制基因肿瘤蛋白 p53 基因（ TP53 ）和视网膜母细胞瘤 1 基因（ RB1 ）几乎普遍失活和普遍丢失，转录调节因子（SRY-box 转录因子 2 基因 [ SOX2 ]、核因子 IB 基因 [ NFIB ]、v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因肺癌衍生同源基因 [ MYCL1 ]、v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因神经母细胞瘤衍生同源基因 [ MYCN ] 和 v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因同源基因 [ MYC ]）频繁扩增，Notch 和组蛋白乙酰转移酶基因（CREB 结合蛋白基因 [ CREBBP ] 和 E1A 结合蛋白 p300 基因 [ EP300 ]）反复突变。 4-6 肿瘤活检，尤其是连续活检，对于 SCLC 来说是一项重大挑战，7,8
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。