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ERK 抑制剂 LY3214996 靶向 ERK 通路驱动...
摘要 ◥ ERK 通路在肿瘤形成中至关重要；该通路成分的异常在约 30% 的人类癌症中很常见。ERK1/2 (ERK) 调节细胞增殖、分化和存活，是该通路的终端节点。BRAF 和 MEK 靶向疗法对 BRAF V600E/K 转移性黑色素瘤和肺癌有效；然而，由于出现耐药性，反应持续时间很短。ERK 信号的重新激活是获得性耐药机制的核心。因此，ERK 抑制提供了克服耐药性的机会并提高了疗效。此外，KRAS 突变型癌症仍然是一个未满足的医疗需求，其中 ERK 抑制剂可以单独或与其他药物联合提供治疗选择。在这里，我们报告了 LY3214996 的鉴定和活性，LY3214996 是一种强效、选择性、ATP 竞争性 ERK 抑制剂。 LY3214996 治疗
免疫检查点抑制剂和 RAS–ERK 通路...
摘要：转移性黑色素瘤是一种高度免疫原性的肿瘤，由于免疫系统逃逸机制，其存活率极低。针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 和程序性死亡-1 (PD1) 受体的免疫检查点抑制剂 (ICI) 被用于阻止免疫逃逸。这种免疫疗法可提高总体存活率。然而，黑色素瘤细胞以逃避分子机制作出反应。ERK 级联抑制剂也用于转移性黑色素瘤治疗，其中 RAF 活性阻断是此类治疗的主要治疗方法，与 MEK 抑制剂联合使用可改善许多临床疗效参数。尽管它们在抑制 ERK 信号传导方面有效，但黑色素瘤细胞信号的重新连接会导致疾病复发，从而导致 ERK 激活的恢复，这是一些耐药机制的常见原因。最近的研究表明，RAS–ERK 通路抑制剂与 ICI 疗法相结合对转移性黑色素瘤治疗具有良好的优势。本文，我们重新整理了在患者身上进行临床评估的联合疗法。
ERK信号的抑制促进了人类胚泡中的多能层
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2024年2月4日发布的此版本中显示在版权持有人中的预印本。 https://doi.org/10.1101/2024.02.01.578414 doi：Biorxiv Preprint
蕨二醇通过激活 MAPK/ERK 通路诱导肝细胞癌细胞凋亡
肝细胞癌(HCC)具有较高的致死率和致残率,严重危害人类的生命。化学药物和化疗药物在HCC治疗中一直存在副作用、耐药性等问题,不能满足临床治疗的需要。因此寻找新型低毒高效的抗肝细胞癌药物并探究其作用机制成为当前HCC治疗中亟待解决的问题。已有多项研究报道了inotodiol的抗癌作用,本研究针对inotodiol在HCC细胞中的抗癌作用及其分子机制,旨在深入探究其抗癌作用。采用CCK8实验检测细胞存活率,划痕实验检测细胞迁移能力,克隆形成实验检测克隆形成能力,流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期。通过动物实验验证inotodiol对HCC的抑制作用。同时采用western blotting检测凋亡、细胞周期及MAPK/ERK通路相关蛋白。结果表明inotodiol具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、迁移和克隆形成的能力，当CDK2、CDK4、CDK6和Cyclin D的表达受到抑制时，细胞周期被阻滞在G1期。此外，inotodiol表现出诱导细胞凋亡的作用，其特点是Bax表达增加，Bcl-2、Bcl-XL和MCL1表达减少，PARP1和caspase 3的剪切启动，以及MAPK/ERK通路的抑制。动物实验表明inotodiol具有抑制裸鼠肿瘤生长的能力，同时对小鼠的体重和脏器无明显影响。总之，本文提出的研究结果有力地表明，inotodiol 可以成为治疗肝细胞癌 (HCC) 的有希望的候选药物。
ERK 抑制剂 Ulixertinib 可在体内和体外抑制高风险神经母细胞瘤生长
1 美国华盛顿哥伦比亚特区 20010 美国儿童国家医院儿童国家研究所癌症和免疫学研究中心 2 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院丹·邓肯癌症中心德克萨斯儿童医院儿科 3 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院先进技术核心/研究办公室 4 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院分子与细胞生物学系 5 美国华盛顿哥伦比亚特区 20010 美国乔治华盛顿大学医学与健康科学学院儿科 6 美国德克萨斯州金斯维尔市德克萨斯农工大学兰格尔药学院 78363 美国纽约州皇后区圣约翰大学药学院与健康科学系药学科学系 11439 jhfoster@bcm.edu (JHF)；jyang1@childrensnational.org (JY)；电话：+1-832-822-4556 (JHF)；+1-202-476-5772 (JY)† 这些作者对这项工作的贡献相同。
Targeting ERK-MYD88 interaction leads to ERK dysregulation and immunogenic cancer cell death
The quest for targeted therapies is critical in the battle against cancer. The RAS/ MAP kinase pathway is frequently implicated in neoplasia, with ERK playing a crucial role as the most distal kinase in the RAS signaling cascade. Our previous research demonstrated that the interaction between ERK and MYD88, an adaptor protein in innate immunity, is crucial for RAS-dependent transforma- tion and cancer cell survival. In this study, we examine the biological con- sequences of disrupting the ERK-MYD88 interaction through the ERK D-recruitment site (DRS), while preserving ERK ' s kinase activity. Our results indicate that EI-52, a small-molecule benzimidazole targeting ERK-MYD88 interaction induces an HRI-mediated integrated stress response (ISR), resulting in immunogenic apoptosis speci fi c to cancer cells. Additionally, EI-52 exhibits anti-tumor ef fi cacy in patient-derived tumors and induces an anti-tumor T cell response in mice in vivo. These fi ndings suggest that inhibiting the ERK-MYD88 interaction may be a promising therapeutic approach in cancer treatment.
ROR2 通过 ERK 过度活化调节 p53 和 Bcl2 家族蛋白，增强黑色素瘤的化学耐药性
摘要背景：ROR2 是一种酪氨酸激酶受体，其表达在许多人类疾病中失调。在癌症中，ROR2 刺激增殖、存活、迁移和转移，并与更具侵袭性的肿瘤阶段相关。这项工作的目的是研究 ROR2 在黑色素瘤化学耐药性中的作用。方法：使用功能获得和丧失实验来研究 ROR2 在黑色素瘤中的生物学功能。使用结晶紫细胞毒性测定和膜联蛋白 V/碘化丙啶染色评估化疗药物和 BH-3 模拟物诱导的细胞死亡。使用蛋白质印迹法评估与细胞死亡有关的蛋白质的表达。使用 Student's t 检验和方差分析评估了操纵 ROR2 水平的细胞与对照细胞之间观察到的差异。结果：我们描述了 ROR2 通过增强黑色素瘤细胞对化疗药物和 BH-3 类似物的耐药性来促进肿瘤进展。我们证明 ROR2 在使用顺铂、达卡巴嗪、洛莫司汀、喜树碱、紫杉醇、ABT-737、TW-37 和维奈克拉治疗后减少了细胞死亡。这种影响是由抑制细胞凋亡介导的。此外，我们研究了与 ROR2 这一作用有关的分子机制。我们将 MDM2/p53 通路确定为 ROR2 的一个新靶点，因为 ROR2 正向调节 MDM2 水平，从而导致 p53 下调。我们还表明 ROR2 还会上调 Mcl-1 和 Bcl2-xL，同时负向调节 Bax 和 Bid 表达。ROR2 对这些蛋白质表达的影响是由 ERK 的过度激活介导的。结论：这些结果表明，ROR2 通过抑制细胞凋亡和增加化学耐药性促进黑色素瘤进展。这些结果不仅将 ROR2 定位为化学耐药性的标志物，而且还支持将其用作癌症的新治疗靶点。
EGCG通过靶向多个癌细胞系中的ERK途径
Gerardo G. Mackenzie博士加利福尼亚大学戴维斯大学营养系盾牌大街，加利福尼亚州戴维斯，95616电话：（530）752-2140;传真：（530）752-8966;电子邮件：ggmackenzie@ucdavis.eduGerardo G. Mackenzie博士加利福尼亚大学戴维斯大学营养系盾牌大街，加利福尼亚州戴维斯，95616电话：（530）752-2140;传真：（530）752-8966;电子邮件：ggmackenzie@ucdavis.edu
带有感冒症状的视频可激活大脑区域并引发免疫反应
“与非感染者相比，对打喷嚏和生病的人的感知会激活前岛叶，这是大脑的一个区域，除其他外，它还参与内感受，即感知自身身体的生理反应，它代表了大脑和免疫系统之间的重要接口。此外，测试对象的 sIgA 释放量增加，与岛叶活动强度类似，”博士说。埃丝特·迪克霍夫 (Esther Diekhof)，汉堡大学生物系神经内分泌学工作组负责人，该研究的作者。 “这表明大脑的这个区域在控制体液免疫反应方面发挥着核心作用，体液免疫反应为口腔粘膜做好与预期病原体接触的准备，例如当有人在附近打喷嚏时。”
阻止MAPK/ERK途径通过下调MGMT表达
肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关的死亡率中排名第二（1）。目前，针对早期肝脏患者的治疗策略包括手术切除或肝移植。由于这种疾病的早期没有症状，因此患有晚期HCC的患者更常见。对于在高级阶段诊断出的HCC，化疗仍然是选择的治疗方法，尽管中位生存率约为1年（2），但其治疗效果并不令人满意。在过去的几年中，在治疗HCC方面取得了巨大进展，但是患者的长期总生存时间（OS）保持不变（3）。因此，通过了解HCC进展机制的理解，迫切需要在HCC治疗中寻找新的有效药物。