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2023; 14(9): 1592-1604. doi: 10.7150/jca.83853 研究论文早期联合 SHP2 靶向治疗可逆转维莫非尼在甲状腺癌中的治疗耐药性
BRAFV600E 突变是甲状腺癌中最常见的致癌突变，提示甲状腺癌是一种侵袭性亚型且预后不良。BRAFV600E 的选择性抑制剂维莫非尼可能对包括甲状腺癌在内的多种癌症具有治疗作用。然而，由于 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的反馈激活，药物耐药性的普遍性仍然是一个挑战。在使用维莫非尼治疗甲状腺癌细胞时，我们检测到 MAPK/ERK 信号通路的重新激活，这是由于 ERK 磷酸化的负反馈释放了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)。SHP2 是 RTK 信号通路下游的重要靶蛋白。研究发现，通过敲低 SHP2 或使用 SHP2 抑制剂 (SHP099) 来降低 SHP2 水平可显著提高 BRAFV600E 突变甲状腺癌细胞对维莫非尼的早期敏感性，并逆转其对维莫非尼的晚期耐药性。总体而言，我们的研究结果表明，阻断 SHP2 可逆转 RTK 激活引起的 MAPK/ERK 信号通路重新激活，并提高甲状腺癌对维莫非尼的敏感性，这对基于机制的早期联合治疗甲状腺癌的策略具有潜在意义。
评估雄性大鼠不同大脑区域中FADD和相关分子标记的每日调节
fi g u r e 2每天调节FADD（A – C）和P-ERK/T-ERK比（D – F）在大鼠脑前额叶前皮层（PFC）（A，D），纹状体（B，E）和Hippocampus（C，F）中。治疗组：Zeitgeber时间（ZT）2，ZT5，ZT8，ZT11，ZT14，ZT17，ZT17，ZT20和ZT23（ZT0，点亮或不活动时期； ZT12； ZT12，Lights-Off或活动期）。有关每个标记的数据点（n）的特定数量和分析时间点的特定数量，请参见表S1。列代表每组N实验的平均值±SD。为每只大鼠显示各个符号。cosinor分析，以评估24小时的节奏性。用两尾学生t检验评估了灯与灯的灯之间的比较。底部面板：为每组实验显示了FADD，β-Actin，p-erk和T-ERK标记的代表性免疫印迹。* p <.05; ** p <.01; *** p <.001; NS：无统计显着性（p> .05）。
评估雄性大鼠不同大脑区域中FADD和相关分子标记的每日调节
fi g u r e 2每天调节FADD（A – C）和P-ERK/T-ERK比（D – F）在大鼠脑前额叶前皮层（PFC）（A，D），纹状体（B，E）和Hippocampus（C，F）中。治疗组：Zeitgeber时间（ZT）2，ZT5，ZT8，ZT11，ZT14，ZT17，ZT17，ZT20和ZT23（ZT0，点亮或不活动时期； ZT12； ZT12，Lights-Off或活动期）。有关每个标记的数据点（n）的特定数量和分析时间点的特定数量，请参见表S1。列代表每组N实验的平均值±SD。为每只大鼠显示各个符号。cosinor分析，以评估24小时的节奏性。用两尾学生t检验评估了灯与灯的灯之间的比较。底部面板：为每组实验显示了FADD，β-Actin，p-erk和T-ERK标记的代表性免疫印迹。* p <.05; ** p <.01; *** p <.001; NS：无统计显着性（p> .05）。
使用基于DNA的验光工具对受体信号传导动力学的非核控制
生长因子（GFS）是多肽配体，这些配体调节各种细胞活性，例如增殖，迁移和分化。在细胞膜上GFS与受体酪氨酸激酶（RTK）的结合可诱导RTK的二聚化和随后的磷酸化，并启动细胞内激酶的磷酸化级联反应。1有趣的是，RTK下游激酶的激活动力学在确定细胞功能和命运方面起着重要作用（图1）。2例如，在大鼠PC12细胞中，表皮生长因子（EGF）和神经生长因子（NGF）都通过激活其同源受体激活RAS-RAF-MEKERK途径，但是激酶激活的动力学以及所得的细胞灭绝表现出独特的模式。3 EGF导致ERK的瞬时激活，导致细胞增殖，而NGF导致ERK的持续激活，从而导致细胞分化。迄今为止，已经关注了启动GF信号动力学的机制，从而调节细胞功能。因此，高度寻求能够控制具有精确时间分辨率的RTK活性的方法，以研究受体 -
o r i g i n a l r e s e a r c h吲哚-2-羧酰胺衍生物LG4通过抑制MAPK介导的炎症来减轻糖尿病肾脏疾病
AIM：升高的炎症信号传导已显示在糖尿病肾脏疾病（DKD）中起重要作用。我们以前开发了一种新的抗炎化合物LG4。在本研究中，我们检验了以下假设：LG4可以通过抑制炎症并确定基本机制来预防DKD。方法：使用链蛋白酶诱导的1型糖尿病小鼠开发DKD并评估LG4对DKD的影响。为了确定LG4的潜在靶标，合成了与生物素连接的LG4并进行蛋白质组微阵列筛选。在HG挑战的SV40MES13细胞中研究了LG4的细胞机制。结果：尽管LG4治疗对体重和血糖水平没有影响，但它明显逆转了高血糖诱导的T1DM小鼠肾脏的病理变化和纤维化。重要的是，通过LG4处理，通过NF-κB激活和TNFα和IL-6过表达证明了高血糖诱导的肾脏炎症。蛋白体微阵列筛选表明JNK和ERK是LG4的直接结合蛋白。lg4显着降低了HG诱导的JNK和ERK磷酸化以及随后在体内和体外的NF-κB激活。此外，LG4与JNK或ERK抑制剂的存在中没有在HG挑战的中敏细胞中显示出进一步的抗炎作用。结论：LG4通过抑制ERK/JNK介导的糖尿病小鼠的炎症表现出重新保护活性，表明LG4可能是DKD的治疗剂。关键字：吲哚-2-羧酰胺衍生物，糖尿病肾脏疾病，炎症，MAPK，NF-κB
白桦脂酸通过诱导自噬细胞死亡、抑制细胞迁移和侵袭以及调节耐药性人胃癌细胞
1 山东大学第二医院消化内科，山东省济南市 250033；2 山东省淄博市沂源县人民医院科教科，山东省淄博市 256100；3 山东大学齐鲁医院（青岛）超声科，山东省青岛市 256600；4 山东大学第二医院健康管理科，山东省济南市 250033 本研究的主要目的是检验植物三萜桦木酸对抗胃癌的作用及其潜在机制。通过 MTT 测定和克隆形成试验评估对照细胞和桦木酸处理细胞的细胞活力。采用透射电子显微镜和蛋白质印迹法研究桦木酸对自噬的刺激作用。通过蛋白质印迹法监测 ERK/MEK 信号通路。通过Transwell小室实验研究了SGC-7901细胞的迁移和侵袭。研究结果表明，与正常胃GES-1细胞相比，白桦脂酸对胃癌SGC-7901细胞具有显著的细胞毒性。白桦脂酸的细胞毒性是由于其在靶细胞中具有自噬刺激倾向。Western印迹法的数据支持自噬细胞死亡，显示LC3-II增强，LC3-I和p62表达降低。此外，观察到白桦脂酸阻断SGC-7901细胞中的ERK/MEK信号通路，这与磷酸化ERK和MEK蛋白表达水平下降有关。最后，Transwell小室实验表明，白桦脂酸可能降低SGC-7901细胞的迁移和侵袭能力。综上所述，这些结果表明，桦木酸通过诱导自噬、阻断 ERK/MEK 信号传导和抑制迁移和侵袭，表现出显著的抗胃癌作用。因此，桦木酸可能成为胃癌管理和研究中的先导分子。
aacr2024_sos1 lb031_final.pdf
我们发现了有效的SOS1抑制剂HH100937，该抑制剂有效破坏了SOS1与野生型KRAS或与G12C，G12D或G12V突变之间的相互作用。HH100937在阻断ERK磷酸化和癌细胞增殖方面表现出比BI-3406和MTRX0902低的IC50s，从而在异种移植物中比参考化合物在同一剂量的参考化合物中表现出更好的抗肿瘤效率。HH100937在具有KRAS G12C突变的癌细胞中还显示出与AMG510的协同作用，但对AMG510难治性。异种移植物中HH100937和AMG510的组合导致所有小鼠的肿瘤退化，而某些肿瘤对AMG510单一疗法的反应效果不佳。我们的SOS1抑制剂还与HH2710（一种临床阶段的ERK抑制剂）在具有KRAS突变的癌细胞中表现出协同作用。
通过联合抑制 FAK 和 PI3K 来靶向癌细胞中的 Ras 信号兴奋性
Ras/PI3K/ERK 信号网络在包括宫颈癌和胰腺癌在内的各种人类癌症中经常发生突变。先前的研究表明，Ras/PI3K/ERK 信号网络表现出可兴奋系统的特征，包括活动波的传播、全或无反应和不应性。致癌突变导致网络兴奋性增强。Ras、PI3K、细胞骨架和 FAK 之间的正反馈回路被确定为兴奋性的驱动因素。在这项研究中，我们研究了通过抑制宫颈癌和胰腺癌细胞中的 FAK 和 PI3K 来靶向信号兴奋性的有效性。我们发现 FAK 和 PI3K 抑制剂的组合通过增加细胞凋亡和减少有丝分裂协同抑制了特定宫颈癌和胰腺癌细胞系的生长。特别是，FAK 抑制导致宫颈癌但不会导致胰腺癌细胞中 PI3K 和 ERK 信号下调。有趣的是，PI3K 抑制剂激活了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括宫颈癌细胞中的胰岛素受体和 IGF-1R，以及胰腺癌细胞中的 EGFR、Her2、Her3、Axl 和 EphA2。我们的研究结果强调了 FAK 和 PI3K 抑制剂联合治疗宫颈癌和胰腺癌的潜力，尽管需要适当的药物敏感性生物标记物，并且可能需要同时针对耐药细胞进行 RTK 靶向治疗。
NEAT1–SOD2 轴通过激活肝癌细胞系中的 AKT 赋予索拉非尼和仑伐替尼耐药性
摘要：本研究探讨了长链非编码 RNA 核副斑马组装转录本 1 (NEAT1) 变体 1 (NEAT1v1) 对肝癌细胞系耐药性的影响。NEAT1 敲低激活了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，包括 MAPK 激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)，但抑制了 AKT。此外，NEAT1 敲低使肝癌细胞对索拉非尼和仑伐替尼敏感，这两种药物均在临床上用于治疗肝细胞癌，而它却使肝癌细胞对 AKT 靶向药物 capivasertib 产生耐药性。NEAT1v1 过表达抑制了 MEK/ERK 并激活了 AKT，导致对索拉非尼和仑伐替尼产生耐药性并对 capivasertib 产生敏感。超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 敲低可逆转 NEAT1v1 过表达对分子靶向药物敏感性的影响。尽管 NEAT1 或 SOD2 敲低增强了内质网 (ER) 应激，同时抑制了 AKT，但 ER 应激抑制剂牛磺脱氧胆酸并未恢复 AKT 活性。虽然还需要进一步的体内和临床研究，但这些结果表明 NEAT1v1 通过 SOD2 将肝癌细胞系的生长模式从 MEK/ERK 依赖模式转变为 AKT 依赖模式，并独立于 ER 应激调节对分子靶向药物的敏感性。
双MEK抑制剂IMM-1- ...
简介：在皮肤，胰腺，肺和结肠中晚期实体瘤的患者中，RAS或RAF中的激活突变是常见的致癌事件。这些患者的治疗选择有限。在打捞环境中，NRAS突变转移性黑色素瘤中的中位总生存期不到一年。MEK位于Ras和Raf的下游，但ERK上游是一个有吸引力的目标，可以抵抗高架MAPK信号传导。虽然MEK抑制剂具有选择性，但FDA注册的MEK抑制剂对RAS突变肿瘤的途径重新激活敏感。这种机械限制促使慢性途径抑制策略有助于限制临床实用性的靶向类别效应的毒性。因此，我们为MEK抑制开发了一种新方法。IMM-1-104是一种新型的变构双MEK抑制剂，可破坏MEK及其下游靶向ERK的磷酸化，并具有短血浆药物半寿命，可通过接近零药槽进行深层循环抑制。