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OCT6抑制猪诱导的多能的分化...
作为Pit-Oct-unc（POU）域家族的转录因子，八聚体结合转录因子6（OCT6）参与干细胞发育和分化的各个方面。然而，目前，其在猪诱导的多能干细胞（PIPSC）中的作用尚不清楚。在这里，我们探索了PIPSC中OCT6的功能。我们发现，过表达OCT6的PIPSC在分化条件下保持了菌落的形态和多能性，其基因表达模式与非差异PIPSC的基因表达模式相似。功能分析表明，OCT6通过激活磷脂酰肌醇3-激酶蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号传导活性来减轻细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径对PIPSC多能性的不良反应。我们的研究阐明了OCT6促进PSC维护的机制。
颅内动脉瘤的基因治疗：系统评价
摘要 目前，颅内动脉瘤的治疗仅限于侵入性手术和血管内治疗，而有些动脉瘤无法通过这些方法治疗。识别和靶向参与动脉瘤发病机制的特定分子通路可能会改善预后。癌症相关基因中发现的低频体细胞变异与颅内动脉瘤的发展有关。特别是，PDGFRB 基因突变会导致组成性激活的 ERK 和核因子 κ B 信号通路，酪氨酸激酶抑制剂可以针对这些通路进行治疗。在这篇综述中，我们描述了致癌基因和其他基因中的低频体细胞变异如何影响动脉瘤发展的发病机制，重点关注基因治疗应用，例如血管内原位输送化疗药物。
治疗诊断学 致癌非V600突变逃避...
Ser/Thr 激酶 RAF，特别是 BRAF 亚型是致癌突变的主要靶点，在各种癌症中都发现了许多突变。然而，除 V600E 之外的这些突变如何逃避 RAF 蛋白的调节机制并因此引发其致癌性仍不清楚。方法：在本研究中，我们使用诱变、肽亲和力测定、免疫沉淀、免疫印迹和互补分裂荧光素酶测定以及小鼠异种移植肿瘤模型来研究 RAF 的功能如何由 Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同调节，以及这种调节机制如何被普遍的非 V600 突变逃避。结果：我们发现 Cdc37/Hsp90 分子伴侣与成熟的 BRAF 蛋白结合，与 14-3-3 支架一起促进 BRAF 蛋白从活性开放二聚体转变为非活性封闭单体。大多数非 V600 突变富集在 BRAF 的 Cdc37/Hsp90 结合片段上或周围，这会削弱 CDc37/Hsp90 分子伴侣与 BRAF 的结合，从而使 BRAF 处于有利于二聚化的活性开放构象中。这些具有高二聚体倾向的 BRAF 突变体维持了长时间的 ERK 信号传导，并且在体外和体内被 RAF 二聚体破坏剂 plx8394 有效靶向。相反，CRAF 和 ARAF 以未成熟单体的形式存在，与 Cdc37/Hsp90 分子伴侣高度包装，在 RAS-GTP 与其 N 端结合以及 14-3-3 支架与其 C 端结合的驱动下，二聚化后释放。成熟的 CRAF 和 ARAF 二聚体也像非 V600 BRAF 突变体一样维持了长时间的 ERK 信号传导，这是由于缺乏 C 端 Cdc37/Hsp90 结合片段。结论：Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同促进 RAF 蛋白从开放活性二聚体转变为封闭无活性单体。非 V600 突变会破坏这种调节机制，并将 RAF 困在二聚体中，而二聚体可能成为 RAF 二聚体破坏剂的目标。
同工型和磷酸化特异性的多重多重定量药效学对靶向PI3K和MAPK信号传导的药物和临床活检
摘要◥ras/raf/mek/erk（MAPK）和pi3k/akt信号通路影响涉及癌症的几个细胞功能，使它们成为有吸引力的药物靶标。我们描述了一种新型的多重元素 - 用于定量PI3K/AKT和MAPK途径中蛋白质蛋白质的同工型特异性磷酸化，以评估小型动力学变化。在具有验证的抗体试剂验证的Luminex平台上开发了ERK1/2，MEK1/2，AKT1/2/3和RPS6的ERK1/2，MEK1/2，AKT1/2/3和RPS6的总蛋白质和特异性磷酸化水平的同工型特异性测定。多重分析表现出令人满意的分析性能。使用选定药物处理的异种移植模型进行拟合验证。在PC3和HCC70异种移植肿瘤中，PI3K B抑制剂AZD8186在单剂量后4至7小时抑制Akt1，Akt2和RPS6的磷酸化，但水平返回到
原创研究胰岛素降低维莫非尼和曲美替尼对黑色素瘤细胞的疗效
背景：尽管转移性黑色素瘤的临床治疗取得了进展，但患者对治疗的反应仍无法完全预测，大多数黑色素瘤患者产生的内在或获得性耐药性值得进一步研究。除了遗传因素外，还应考虑微环境因素来解释黑色素瘤患者对治疗反应的多样性。在本研究中，我们评估了胰岛素对患者来源的 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的影响，这些细胞未经治疗或用维莫非尼或曲美替尼（BRAF V600 和 MEK1/2 的抑制剂）治疗。方法：在无血清条件下培养细胞，有或没有胰岛素。通过蛋白质印迹法评估 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的活性，通过流式细胞术评估细胞活力和 Ki-67 和 NGFR 阳性细胞的百分比。使用 qRT-PCR 分析转录水平，通过免疫印迹和共聚焦显微镜分析 γ-H2AX 水平。使用基于发光的测定法测量谷胱甘肽含量。结果：虽然胰岛素不影响 MAPK/ERK 通路活性，但它对黑色素瘤细胞有很大影响，其中该通路被维莫非尼或曲美替尼抑制。在胰岛素存在的情况下，这两种药物在 1) 抑制增殖和降低 Ki-67 阳性细胞百分比，以及 2) 诱导黑色素瘤细胞凋亡和组蛋白 H2AX 磷酸化方面的效率要低得多。胰岛素也减弱了维莫非尼和曲美替尼引起的谷胱甘肽稳态和 DNA 修复基因表达的变化。此外，胰岛素削弱了靶向药物和阿霉素在黑色素瘤细胞中的联合作用。除了胰岛素诱导的 PI3K/AKT 活性（根据细胞系的不同，这种活性可能是短暂的，也可能是可持续的）之外，胰岛素引发的 NGFR（神经嵴干细胞样细胞的标志）表达细胞百分比增加也可能导致药物疗效降低。结论：我们的研究结果表明，胰岛素在降低维莫阿非尼和曲美替尼疗效方面发挥了作用。这需要临床评估。关键词：BRAF V600、NGFR、靶向治疗
在IIIC黑色素瘤或IV期的化学疗法方法和新的抗癌疗法的医学经济比较研究
EMA。欧洲药品局ERK。细胞外信号相关激酶FDA。美国食品和药物管理局GHM。生病的ICER的同质群体。增量成本效益比，在医学经济语言IMC中的成本效益的翻译。体重指数IV。静脉注射有限责任公司。慢性淋巴白血病LNH。非霍奇金的淋巴瘤。生命年，在医学经济语言图中赢得了生命年的翻译。有丝分裂原激活的蛋白激酶MEK。有丝分裂原激活的细胞外信号再添加激酶UV。超紫色的黄金。优势比PUVA。coralene和RCP的超紫罗兰。多学科咨询会议TDM。TEP上固定测定法。正电子发射断层扫描
家蚕羧肽酶抑制剂通过EGF/EGFR信号通路抑制胃癌细胞增殖
摘要：胃癌是常见的恶性肿瘤，起源于胃黏膜上皮。研究表明，多种昆虫中含有的抗菌肽、斑蝥素等活性物质能发挥抗癌作用，与化疗药物相比，这些活性物质毒性小，副作用小。本文报道了第一个在丝腺中特异性高表达的家蚕羧肽酶抑制剂，该抑制剂通过促进原癌基因c-Myc的表达，抑制EGF/EGFR启动的MAPK/ERK通路，进而影响相关细胞周期蛋白的表达，从而显著抑制胃癌细胞的增殖。通过家蚕羧肽酶抑制剂与表皮生长因子受体的分子对接和虚拟筛选，鉴定出一个与现有该受体小分子抑制剂有重叠的多肽。本研究旨在探索家蚕羧肽酶抑制剂的药用潜力及应用，以促进从昆虫衍生物质开发抗肿瘤药物。
epha7抗体； HRP共轭
功能受体酪氨酸激酶，该酪氨酸激酶结合了固定在相邻细胞上的混杂GPI锚定的Ephrin-A家族配体，从而导致接触依赖性双向信号传导进入相邻细胞。受体下游的信号通路称为正向信号传导，而ephrin配体下游的信号通路称为反向信号传导。在GPI锚定的ephrin-A配体中，EFNA5是EFNA7的同源/功能性配体，它们的相互作用调节了调节细胞细胞粘附和排斥的脑发育。在轴突上具有驱虫活性，例如参与了皮质丘脑轴突的引导以及视网膜轴突对丘的正确地形图。还可以通过caspase（CASP3）依赖性促凋亡活性来调节脑发育。正向信号传导可能会导致ERK信号通路的组件激活，包括MAP2K1，MAP2K2，MAPK1和MAPK3，它们在激活EPHA7时被磷酸化。
10320 Camino Santa Fe，Suite G San Diego，CA 92121 TEL
功能细胞因子主要由活化的T淋巴细胞以及肥大细胞和成骨细胞分泌，这些细胞和成骨细胞控制造血祖细胞的产生和分化为谱系受限细胞。还刺激成熟的嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞在功能上激活。此外，在神经细胞增殖和存活中起着重要作用。也参与了骨稳态，并通过防止NF-kappa-b核易位和激活抑制破骨细胞的分化（PubMed： 341841841834475从机械上讲，通过由IL3RA亚基和转导亚基IL3RB的信号（通过相似性）组成的受体发挥其生物学作用。受体刺激导致JAK2激酶活性的快速激活导致STAT5介导的转录程序。另外，通过激活由PI3K/AKT和ERK介导的途径（通过相似性）介导的途径，从而有助于细胞存活。
非小细胞肺癌对 KRASG12C 抑制剂的耐药性
KRAS 突变是癌症中最常见的致癌变异之一。直到最近，针对 KRAS 的药物开发才给患者带来临床益处。特定的 KRAS G12C 抑制剂，如 sotorasib 和 adagrasib，已被设计用于结合蛋白质的突变结构并阻断 KRAS G12C 的 GDP 结合失活状态。1/2 期试验显示出有希望的抗肿瘤活性，特别是在接受过治疗的非小细胞肺癌患者中。正如预期的那样，对 KRAS G12C 抑制剂的原发性和继发性耐药性总是会发生，并且已经在临床前模型和患者中确定了分子机制。酪氨酸激酶受体 (RTK) 介导的 ERK 依赖性信号的反馈再激活等几种机制可导致对 KRAS 靶向治疗的内在耐药性。获得性耐药性 KRAS G12C