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路易斯安那州最高法院的书记员...
一名地区检察官及其助手绝对不受民事责任，即对他们在启动和追求刑事起诉的职责范围内采取的行动。Sinclair诉State Ex Rel。dep't of Pub。安全与复制，99-2290（La。应用。第一CIR。 11/3/00），769 So.2d 1270，令状拒绝，2000-3331（la。 1/25/02），806 So.2d 665，证书。 否认，536 U.S. 910，122 S. Ct。 2369，153 L.Ed.2d 189（2002）。 原告，加布里埃尔·詹姆森（Gabrielle C. Jameson）和鲍比·詹姆森（Bobby A. 诉状中所包含的指控涉及在其起诉职能方面和司法程序范围内执行的行动，而不是行政或调查职能。 因此，我发现行为被抱怨在绝对免疫保护的范围内跌倒。 参见Knapper诉Connick，[19] 96-0434（La。 10/15/96），681 So.2d 944。 因此，我将撤销初审法院2022年7月22日的判决，批准除非诉讼因由，并以偏见的原告对被告的索赔驳回。 id。，2022-0857，2022 WL 16753550 at *1。第一CIR。11/3/00），769 So.2d 1270，令状拒绝，2000-3331（la。1/25/02），806 So.2d 665，证书。否认，536 U.S. 910，122 S. Ct。 2369，153 L.Ed.2d 189（2002）。原告，加布里埃尔·詹姆森（Gabrielle C. Jameson）和鲍比·詹姆森（Bobby A.诉状中所包含的指控涉及在其起诉职能方面和司法程序范围内执行的行动，而不是行政或调查职能。因此，我发现行为被抱怨在绝对免疫保护的范围内跌倒。参见Knapper诉Connick，[19] 96-0434（La。10/15/96），681 So.2d 944。因此，我将撤销初审法院2022年7月22日的判决，批准除非诉讼因由，并以偏见的原告对被告的索赔驳回。id。，2022-0857，2022 WL 16753550 at *1。
研究条款ERK1/2抑制剂作为诱导泛素化和ERK2的蛋白酶体转换的单价降解器，但不可能ERK1
先天或获得对小分子BRAF或MEK1/2抑制剂（BRAFI或MEKI）的抗性通常是通过维持或恢复ERK1/2激活的机制而产生的。这导致了抑制激酶催化活性（CATERKI）的一系列ERK1/2抑制剂（ERKI）的发展，或者还防止了MEK1/2通过MEK1/2激活ERK1/2的激活的PT-E-PY双磷酸化（双向力学或DMENISP或DMERKI）。在这里，我们表明八个不同的Erki（Caterki或dmerki）驱动ERK2的营业额为ERK2，这是最充实的ERK同工型，对ERK1的影响很小或没有影响。热稳定性测定表明，ERKI在体外不会破坏ERK2（或ERK1）的稳定，这表明ERK2离职是ERKI结合的一种细胞后果。ERK2周转率，这表明ERKI与ERK2的结合驱动ERK2转移。然而，MEKI预处理阻止ERK2 PT-E-PY磷酸化和与MEK1/2的解离，可防止ERK2的离职。ERKI的细胞处理驱动ERK2的多泛素化和蛋白酶体依赖性转移以及Cullin-Ring E3连接酶的药理学或遗传抑制可防止这一点。我们的结果表明，包括当前的临床候选者在内的ERKI充当“激酶降解器”，推动其主要靶标ERK2的蛋白酶体依赖性转移。这可能与ERK1/2的激酶非依赖性作用和ERKI的治疗使用有关。
PERK抑制剂HC-5404敏感清晰...
作为其机制的一部分，VEGFR-TKI会引起驱动内质网（ER）应力的缺氧和营养剥夺。肿瘤可以通过激活综合应力反应的PERK分支来避免有害的ER应力，从而阻止了全球翻译并恢复体内平衡。我们假设抑制PERK将增强VEGFR-TKIS在Vivoo中的抗肿瘤活性，并使用HC-5404（一种有效且有选择性的PERK抑制剂（NCT04834778）进行了HC-5404，这是一种有效而有选择性的PERK抑制剂。在这里，我们提供了临床前证据，该证据支持将HC-5404与CCRCC中的VEGFR-TKIS相结合。我们证明了Axitinib，Cabozantinib，Lenvatinib和Sunitinib都以剂量响应的方式激活786-O CCRCC异种移植物中的PERK。HC-5404的添加显着增强了在多个CCRCC肿瘤模型中VEGFR-TKI的肿瘤生长抑制（TGI），从而导致组合组的肿瘤停滞或回归。对肿瘤切片的表达分析和IHC分析表明，HC-5404在786-O肿瘤中增强了Axitinib和Lenvatinib在786-O肿瘤中的抗血管生成作用，突出了Perk在反应中的保护作用太过抗血管生成。
2022 年年度报告 - 伯克希尔·哈撒韦公司
表格 10-K – 业务描述 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . K-1 风险因素 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... K-25 属性描述 . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... K-28 管理层讨论 . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... K-33 管理层内部控制报告 . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... K-66 独立审计师报告 . ... . ... ................. ... . .... K-70 合并财务报表附注. .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... K-75
Saltworks-冰岛的一点点
Saltverk自2011年以来已经走了很长一段路。自庆祝我们10周年以来的几年中，我们在美国的在线销售额超过了150万美元，并售出了100,000多个单位，这是我们小公司故事中的主要里程碑。未来使我们有望持续增长，因为我们将销售渠道进一步扩展到美国和国外的零售和餐馆。
人肺肿瘤衍生细胞模型中蛋白激酶 AKT 和 ERK1/2 之间的串扰
毫无疑问，细胞信号操控是抗癌治疗的关键策略。此外，细胞状态决定药物反应。因此，建立细胞状态和治疗敏感性之间的关系对于癌症疗法的发展至关重要。在个性化医疗时代，使用患者来源的离体细胞模型是将关键研究成果转化为临床应用的一种有前途的方法。在这里，我们专注于细胞对抗癌治疗耐药性的非致癌基因依赖性。使用一组具有各种干细胞和 EMT 相关标志物、不同程度的 ERK1/2 和 AKT 磷酸化以及对抗癌治疗反应的患者肺肿瘤衍生细胞系研究了对 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路抑制剂（关键细胞功能调节剂）的反应信号相关机制。研究激酶之间的相互作用是我们研究的目标。尽管 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 相互作用被认为是细胞系特异性的，其中致癌突变起着决定性作用，但我们证明了所有研究的细胞系中 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间存在负反馈回路，无论基因型和表型差异如何。我们的研究表明，各种不同的 ERK 信号抑制剂（selumetinib、trametinib 和 SCH772984）可增加 AKT 磷酸化，相反，AKT 抑制剂（capivasertib、idelalisib 和 AKT 抑制剂 VIII）可增加对照细胞和顺铂治疗细胞中的 ERK 磷酸化。然而，激酶之间的相互作用取决于细胞状态。 ERK 和 AKT 之间的反馈被局部粘连激酶抑制剂 PF573228 减弱，并且在悬浮生长的细胞中也是如此，这表明细胞外接触在调节激酶之间的串扰方面可能发挥着作用。此外，研究表明，MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间的相互作用可能取决于化疗刺激的强度。该研究强调了抗癌治疗期间细胞的空间位置和治疗强度的重要性。
ERK 抑制剂 Ulixertinib 可在体内和体外抑制高风险神经母细胞瘤生长
1 美国华盛顿哥伦比亚特区 20010 美国儿童国家医院儿童国家研究所癌症和免疫学研究中心 2 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院丹·邓肯癌症中心德克萨斯儿童医院儿科 3 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院先进技术核心/研究办公室 4 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院分子与细胞生物学系 5 美国华盛顿哥伦比亚特区 20010 美国乔治华盛顿大学医学与健康科学学院儿科 6 美国德克萨斯州金斯维尔市德克萨斯农工大学兰格尔药学院 78363 美国纽约州皇后区圣约翰大学药学院与健康科学系药学科学系 11439 jhfoster@bcm.edu (JHF)；jyang1@childrensnational.org (JY)；电话：+1-832-822-4556 (JHF)；+1-202-476-5772 (JY)† 这些作者对这项工作的贡献相同。
伯克希尔·哈撒韦能源绿色融资框架
我们的业务包括部署无碳发电、探索碳捕获等先进技术、分阶段淘汰监管范围内的燃煤机组、推进输电基础设施建设以更有效地开发和整合无碳资源，并通过部署储能系统来发挥这些努力的作用。我们还在为未来做准备，建设电动汽车基础设施，寻找新的机会，例如从热耗竭的地热盐水中回收锂，以推进负责任地生产国内锂供应并支持汽车电气化。伯克希尔哈撒韦能源公司凭借强大而全面的业务规划以及伯克希尔哈撒韦公司旗下的竞争优势和财务实力，在实现温室气体净零排放方面处于领先地位。我们将继续专注于实现公司的愿景，在未来几十年为所有利益相关者带来可持续能源解决方案的好处。
免疫检查点抑制剂和 RAS–ERK 通路...
摘要：转移性黑色素瘤是一种高度免疫原性的肿瘤，由于免疫系统逃逸机制，其存活率极低。针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 和程序性死亡-1 (PD1) 受体的免疫检查点抑制剂 (ICI) 被用于阻止免疫逃逸。这种免疫疗法可提高总体存活率。然而，黑色素瘤细胞以逃避分子机制作出反应。ERK 级联抑制剂也用于转移性黑色素瘤治疗，其中 RAF 活性阻断是此类治疗的主要治疗方法，与 MEK 抑制剂联合使用可改善许多临床疗效参数。尽管它们在抑制 ERK 信号传导方面有效，但黑色素瘤细胞信号的重新连接会导致疾病复发，从而导致 ERK 激活的恢复，这是一些耐药机制的常见原因。最近的研究表明，RAS–ERK 通路抑制剂与 ICI 疗法相结合对转移性黑色素瘤治疗具有良好的优势。本文，我们重新整理了在患者身上进行临床评估的联合疗法。
解释性文章“SUUM CUIQUE” - 德国联邦国防军
Suum Cuique——不仅仅是德国联邦军事警察的座右铭，作为以价值观为导向维护当今德国联邦军事警察责任区传统的历史教育的一部分，传授有关历史背景和背景的知识尤为重要。因此，历史教育为思维和行动提供了方向，通过接触历史提高了判断力，并开启了将所获得的历史进程知识恰当地转化为新要求和当前事件的能力。应特别注意的是军种徽章，上面有普鲁士黑鹰高级勋章卫星的复制品以及其中使用的“Suum Cuique”铭文。 1846年，普鲁士军队的野外骑兵猎人团被授予黑鹰高级勋章，作为皇家卫队成员的外部象征，从此这颗星就被佩戴在马鞍布、头盔和饰章上。因此，骑兵团因对一项法律原则的承诺而倍感荣幸，这项法律原则自 18 世纪起被用作普鲁士的“座右铭”，并成为黑鹰勋章的身份形成主题，正如普鲁士国王腓特烈一世在 1701 年的勋章章程中定义的那样：“[我们]帝国和秩序的最终目的是]践行法律和正义，并给予每个人应有的权利。”为了这个目的，该勋章的标题是“我们的一贯座右铭：Suum Cuique”置于鹰头上方。从历史上看，“Suum Cuique”可以被理解为一种经典的正义公式，其根源可以追溯到古代，并且对迄今为止的欧洲司法和法律体系仍然有效。应该强调个人相对于国家的权利，并将其定义为法理学的普遍有效的准则。这一法律哲学正义原则对于德国武装部队的宪兵来说具有特别重要的意义，它是一种要求和义务，要求他们以正义感和对个人的欣赏的价值观行为来应对日常服务挑战，特别是在法治原则的背景下。从这个意义上讲，我们宪兵将“Suum Cuique”的座右铭理解为我们履行职责的准则，其中德国武装部队的每一位士兵“无论其身份如何，都享有其应有的权利”。这一行动准则也体现在自由民主的基本秩序中，是每一位宪兵官掌握民主价值认知、忠诚宪法所必需的历史推导和取向知识。