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旧事重提：针对 MAPK 信号通路的非小细胞肺癌药物再利用方法
非小细胞肺癌 (NSCLC) 是肺癌的一个主要亚型，占全球癌症相关死亡的大多数，约占肺癌的 80% 至 85%。丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路是 NSCLC 的一个重要方面，并有助于推进这种癌症的治疗。针对 Ras/Raf/MEK/ERK 通路是一种有前途的 NSCLC 治疗替代方法，本综述将重点介绍这种方法。靶向药物的引入彻底改变了这种癌症患者的治疗。当与当前系统生物学驱动的策略相结合时，将非癌症药物重新用于新的治疗领域是一种经济高效且有效的技术，可提高发现新药理活性的结果。本文重点介绍了成功的尖端技术，同时重点介绍了 NSCLC 靶向疗法。最终的挑战是将这些重新利用的药物整合到 NSCLC 患者的治疗方案中，以潜在地提高肺癌治愈率。
将O2介绍为Cocontami -RSC Publishing研究文章-RSC药物化学
因此，TAK1已成为对这些疾病进行治疗干预的潜在靶标。在许多多发性骨髓瘤细胞系以及患者样品中发现了TAK1的过表达，这表明它可能在该疾病的发育和发展中起作用。16 - 19几项研究调查了TAK1在多发性骨髓瘤中的作用。例如，Teramachi等人的研究。表明，TAK1在MM细胞中始终上调和磷酸化。他们发现TAK1的抑制会导致NF-κB，P38MAPK，ERK和STAT3信号传导途径的抑制，从而抑制了参与MM生长和存活的关键调节剂的表达，例如PIM2，MYC，MYC，MYC，MCL1，IRF4和SP1。他们还发现，TAK1抑制作用显着降低了MM细胞中血管生成因子VEGF的水平。20 Harada等人的另一项研究。2021年强调，tak1-pim2途径的失调是促进肿瘤生长和骨骼
M.技术 - 能源与环境工程
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ly3962673 kras g12d 抑制剂
缩写：EGFR=表皮生长因子受体；ERK=细胞外信号调节激酶；G12D=12 位甘氨酸突变为天冬氨酸；GDP=二磷酸鸟苷；GTP=三磷酸鸟苷；HRAS=Harvey 大鼠肉瘤病毒；KRAS=Kirsten 大鼠肉瘤病毒；LY=LY3962673；MEK=丝裂原活化蛋白激酶；NRAS=神经母细胞瘤 RAS 病毒致癌基因同源物；RAF=快速加速纤维肉瘤；RTK=受体酪氨酸激酶。参考文献：1. Kano Y 等人。Nat Commun. 2019；10(1):224。2. Hofmann MH 等人。Cancer Discov. 2022;12(4):924-937。3. Ostrem JML 等人。Nat Rev Drug Discov。2016;15(11):771-785。4. Gong X 等人。海报发表于：AACR 2024。摘要 3316。5. Iyer C 等人。海报发表于：AACR 2024。摘要 B115。
第3阶段开放标签，随机，受控
缩写：ADC - 抗体 - 药物结合； Alt-丙氨酸氨基转移酶； AST - 天冬氨酸氨基转移酶； bev -bevacizumab; Bini- binimetinib; BIW-每周四周；鲍尔 - 最佳的总体反应； C-循环； cetux -cetuximab; CP - 血浆浓度； CRC - 骨直肠癌； ctDNA-循环肿瘤DNA； D-天； DL - 剂量水平； DLT-限制毒性毒性； EC 50 - 50％的有效浓度； enco – corafenib; fu-折叠未结合；我 - 抑制剂； IC 50 - 50％的抑制浓度； LGSOC-低级浆液卵巢癌； MAF - 表示等位基因频率； mut- mutant; NA-不可用； PBM-外科血液单核细胞； PD - 临床疾病； PDAC - 胰腺导管腺癌； PERK-磷酸化的ERK； PK/PD - Pharmacokinetics/药效学； PR - 局部反应； PS-绩效状态； QD - 每天一次； SD - 稳定疾病； SHP2 - SRC同源区2含域的磷酸酶-2； TRAE-与处理相关的不良事件； UPR-未确认的pr
Georg Dorffner，ao.univ.prof。外交。 2024年6月Christina Morgenstern，博士，MS C
P ROFESSIONAL E XPERIENCES M EDICAL U NIVERSITY OF V IENNA Vienna, Austria Bioinformatician and Data Scientist Since 10/2023 U NIVERSITY OF G RAZ Graz, Austria Postdoctoral Scientist (part-time) 09/2022 – 12/2023 U NIVERSITY C OLLEGE FOR T EACHER E DUCATION C ARINTHIA & Klagenfurt & Graz, Austria U NIVERSITY OF G RAZ 09/2014 – 09/2023 Lecturer S CIENCE I MPULS Seeboden, Austria Business Owner, Science Communicator 07/2009 – 09/2024 C ARINTHIA U NIVERSITY OF A PPLIED S CIENCES Villach, Austria Part-time Lecturer 03/2010 – 07/2017 M ERCK KG A A & C O .w erk s pittal spittal/drau，奥地利质量保证08/2011 - 09/2012 c ancer c ancer c ancer c ancer r esearch uk l ondon l ondon l ondon r esearch i nstitute n stitute n stitute n stitute london，UK PHD学生07/2005 - 06/2009
神经纤维瘤病的视神经胶质瘤的概述1：发病机理，危险因素和治疗策略
光学途径神经胶质瘤（OPG）是最主要的毛囊星形细胞瘤，通常在生命的前十年内被诊断出来。大多数受影响的OPG儿童也出现神经纤维瘤病1型（NF1），这是最常见的肿瘤倾向综合征。NF1个体中的 OPG主要影响视觉途径并导致视觉干扰。 但是，评估无效生物标志物的无症状患者的风险是具有挑战性的。 另一方面，对于有症状的患者，仍然没有有效的治疗方法可以预防或恢复视力丧失。 因此，本综述总结了有关临床前研究中与NF1相关OPG（NF1-OPG）发病机理的当前知识，以寻求潜在的预后标记和特性靶标。 首先，NF1基因的丢失激活了3种不同的RAS效应途径，包括PI3K/AKT/MTOR途径，MEK/ERK途径和CAMP途径，介导胶质瘤肿瘤发生。 同时，来自肿瘤微环境（小胶质细胞，T细胞，神经元等）的非肿瘤细胞）OPG主要影响视觉途径并导致视觉干扰。但是，评估无效生物标志物的无症状患者的风险是具有挑战性的。另一方面，对于有症状的患者，仍然没有有效的治疗方法可以预防或恢复视力丧失。因此，本综述总结了有关临床前研究中与NF1相关OPG（NF1-OPG）发病机理的当前知识，以寻求潜在的预后标记和特性靶标。首先，NF1基因的丢失激活了3种不同的RAS效应途径，包括PI3K/AKT/MTOR途径，MEK/ERK途径和CAMP途径，介导胶质瘤肿瘤发生。同时，来自肿瘤微环境（小胶质细胞，T细胞，神经元等）的非肿瘤细胞还通过各种可溶性因子有助于神经胶质作用。随后，我们研究了潜在的遗传危险因素，分子靶向疗法以及预防肿瘤和视力恢复的神经保护策略。最后，提出了NF1-OPG的潜在方向和有希望的临床前模型，以进行进一步研究。总体而言，NF1-OPG由于神经胶质瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用而发展。开发有效的治疗需要更好地了解肿瘤分子特征，以及针对肿瘤细胞和非肿瘤细胞的多阶段干预措施。
靶向KRAS突变肺癌：隧道末端的光
数十年来，KRAS突变肺腺癌（LUAD）一直对基于个性化医学的治疗策略难治性，这是因为设计抑制剂的复杂性可以选择性地靶向具有可接受毒性的KRAS和下游靶标。选择性KRAS G12C抑制剂的最新发展是自鉴定为人类基因以来40年的激烈研究工作后的地标。在这里，我们讨论了负责快速发展对这些抑制剂的耐药性的机制，以及克服这一限制的潜在策略。还审查了旨在通过靶向上游激活剂或下游效应子来抑制KRAS致癌信号传导的其他治疗策略。最后，我们讨论了靶向有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的效果，这是基于MEK和ERK抑制剂在临床试验中的失败，以及由于其与MAPK无关的活性而导致的RAF1作为潜在靶标的近期鉴定。这些新的发展共同开放了新的途径，可以有效地治疗Kras突变体Luad。
胚胎开发中的信号传导动力学
在多细胞生物中，细胞行为受到严格调节，以使成人组织的适当胚胎发育和维持。该控制中的关键组成部分是通过信号通路之间的细胞之间的通信，因为细胞间通讯的误差可以诱导发育缺陷或癌症等疾病。在过去的几年中，信号传导不是静态的，而是随着时间的推移而变化。在每个信号通路中存在的反馈机制都会导致各种动态表型，例如以细胞类型和阶段依赖性方式出现的瞬态激活，信号渐变或振荡。在细胞中，这种动力学可以发挥各种功能，使生物体可以以可靠和可重复的方式发展。在这里，我们专注于ERK，Wnt和Notch信号通路，这些途径在几种组织类型和生物体中是动态的，包括脊椎动物胚胎的周期性分割，并且在癌症中常常失调。我们将讨论生化过程如何影响其动力学以及这些对多细胞系统中细胞行为的影响。
可逆的 SRC 传递的 COX2 炎症程序导致 BRAFV600E 结直肠肿瘤对 BRAF 和 EGFR 抑制产生耐药性
尽管根据对信号传导回路的最新理解进行了联合靶向治疗，但 BRAF V600E 突变仍会导致转移性结直肠癌 (CRC) 预后不良。为了确定 BRAF–MEK–EGFR 共靶向诱导的平行耐药机制，我们使用了高通量激酶活性映射平台。在这里，我们表明，在靶向抑制 BRAF ± EGFR 后，SRC 激酶在 BRAF V600E CRC 中被系统地激活，并且 SRC 与 BRAF ± EGFR 的协同靶向可提高体外和体内治疗效果。SRC 通过 β-catenin (CTNNB1) 诱导转录重编程，独立于 ERK 信号传导驱动对 BRAF ± EGFR 靶向治疗的耐药性。EGFR 独立的 SRC 激酶补偿性激活由自分泌前列腺素 E 2 环介导，可以用环氧合酶-2 (COX2) 抑制剂阻断。 COX2 与 BRAF + EGFR 的共同靶向作用可促进患者来源的肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的持久抑制。COX2 抑制代表了一种药物再利用策略，可克服 BRAF V600E CRC 的治疗耐药性。