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1 型神经纤维瘤病相关肿瘤的先进药物疗法
摘要。神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 是一种常染色体显性肿瘤易感性疾病，由 NF1 基因的杂合功能丧失变异引起，该基因编码一种称为神经纤维蛋白的蛋白质。神经纤维蛋白的缺失会导致大鼠肉瘤蛋白 (RAS) 信号通路活性增加，从而导致生长和细胞增殖增加。因此，肿瘤和非肿瘤合并症导致这些患者的发病率和死亡率很高。视神经胶质瘤、丛状神经纤维瘤和恶性外周神经鞘瘤 (MPNST) 是最常见的 NF1 相关肿瘤。这些并发症的治疗通常具有挑战性，因为由于这些肿瘤的位置、大小和浸润性质，手术可能无法实施，而标准化疗或放疗具有显著的毒性和继发性恶性肿瘤的风险。由于这些原因，随着导致NF1患者细胞增殖和肿瘤发生的病理生理机制的新发现，针对特定信号通路（即MEK/ERK级联）的新兴药物已经开发出来并取得了令人欣喜的成果。（www.actabiomedica.it）
间充质干细胞外泌体：未来MSC- ...
在广泛的疾病适应症中，从成人组织，大型外体扩张能力和明显的治疗效率中脱离的易于分离，使间充质干细胞（MSC）成为再生医学首选的干细胞。临床和动物研究表明，分泌的营养因素，而不是干细胞分化，可能介导了MSC的许多治疗效率。MSC治疗机制的这种范式转移已开始将MSC治疗从细胞基于生物学的治疗转化为基于生物学的治疗。我们的小组将外泌体（一种分泌的膜囊泡）识别为MSC分泌中的活跃治疗因素。外泌体被认为可以介导细胞与细胞通信。它带有大型且多样化的蛋白质货物，可以调节各种生化和细胞过程。这些包括增强糖酵解，不仅增加了细胞ATP的产生，还增加了用于合成代谢活性的糖酵解中间体，从而诱导腺苷介导的生存激酶的激活（例如ERK和AKT通过
引用Dammeijer，F.，Gulijk，M。Van，Klaase，L.，Nimwegen，M。Van，M。Van，Bouzid，R.，Hoogenboom，R.，…Aerts，J。G.（2022）。低剂量JAK3抑制作用Imp
癌症免疫疗法会诱导持久的抗肿瘤免疫和临床反应，但仅出于少数患者和肿瘤类型而出于尚不完全了解的原因（1-3）。T细胞耗尽是缺乏预防或逆转精疲力尽的癌症免疫疗法抗药性的主要机制（4）。T细胞耗尽是通过抑制性肿瘤微环境（TME）中T细胞受体（TCR）的慢性抗原刺激而产生的，从而降低了T细胞功能和持久性（5，6）。通过抑制钥匙下游TCR信号途径（例如MAPK/ERK，MTOR），已尝试防止T细胞发出的尝试，从而产生不同的临床和旋风效果（7-11）。不同的信号通路方式与慢性TCR激活以外的精疲力尽机制之间的可能冗余可能涉及T细胞耗尽和免疫治疗耐药性。除了过度的TCR刺激外，连续IL2受体（IL2R） - T细胞中诱导的STAT5磷酸化最近与慢性病毒感染和癌症的疲惫有关，IL2 HI
高压氧疗法作为神经调节技术
高压氧疗法（HBOT）最近已成为一种有希望的神经调节方式，用于治疗多种神经系统和心理疾病。各种研究表明，HBOT可以通过调节关键细胞和分子机制来促进脑恢复和神经可塑性。hbot会影响多种主要途径和细胞功能，包括线粒体生物发生和功能（增加了Bcl-2，Bax减少和增强的ATP产生），神经发生（WNT-3和VEGF/ ERK信号的上调），突触发生（gap43和aptaptophys cyseption）和抗激素 - 触发 - α和抗反应（REDIS-INFLOMTIAN-INFLOMANTIS）（升高）。这些机制促进了重大临床益处，例如增强的认知功能，改善了创伤性脑损伤和脑抑制综合征的恢复，以及在创伤后应激障碍和纤维肌痛等疾病中的症状减轻。通过影响这些分子靶标，HBOT提供了一种新型的神经调节方法，需要进一步探索。 本综述讨论了HBOT作用的代表性机制，并强调了其在各种神经和精神病疾病中的治疗性神经调节作用以及潜在的临床应用。通过影响这些分子靶标，HBOT提供了一种新型的神经调节方法，需要进一步探索。本综述讨论了HBOT作用的代表性机制，并强调了其在各种神经和精神病疾病中的治疗性神经调节作用以及潜在的临床应用。
了解 MCL-1 蛋白质稳定性的途径
图 1：MCL-1 抑制剂诱导的 MCL-1 蛋白上调、稳定性和诱导细胞凋亡的机制。已证实使用 MCL-1 抑制剂治疗后，MCL-1 蛋白有三种主要上调途径 (A – C)。 (A) MCL-1 蛋白稳定性在一定程度上是在与 MCL-1 抑制剂结合后得到促进的，导致蛋白质构象变化，从而通过上游 MEK/ERK 信号通路增强 MCL-1 Thr163 磷酸化。 (B) MCL-1 抑制剂治疗增强了 DUB 活性并诱导 Noxa 与 MCL-1 解离，随后 Noxa 快速降解，通过增强 USP9x：MCL-1 相互作用实现 MCL-1 稳定性。此外，MCL-1 抑制剂降低了 E3 连接酶 Mule 的水平，导致 MCL-1 泛素化缺陷。净效应表现为 MCL-1 蛋白稳定性增加。 (C) MCL-1 抑制剂与 MCL-1 蛋白结合，诱导 MCL-1 与 BAX/BAK 促凋亡蛋白复合物分离，促进其寡聚化，从而诱导细胞凋亡。黑色箭头表示增强作用，红色箭头表示抑制作用。X 标记表示正常通路中断。
抗癌和靶向药物的有效组合用于治疗胰腺癌
胰腺癌具有高度侵袭性和致死性。由于缺乏有效的早期检测方法，胰腺癌经常被诊断为晚期。吉西他滨已成为胰腺癌患者的标准化疗药物超过20年，但其抗肿瘤作用有限。因此，FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）以及使用吉西他滨和顺铂和卡培他滨等常规药物的联合疗法也被使用；然而，这些疗法并未导致完全缓解。因此，有必要开发新的有效的胰腺癌治疗方法。最近，一些研究报告称，吉西他滨和靶向药物的组合对胰腺癌细胞具有显著的抗肿瘤作用。由于吉西他滨诱导DNA损伤反应，与DNA损伤反应相关的蛋白质可以成为新的基于吉西他滨的联合疗法的合适额外靶点。此外，致癌突变的KRAS触发的KRAS/ RAF/MEK/ERK信号和自噬在胰腺癌中经常被激活。因此，胰腺癌的这些特征是开发有效新疗法的潜在靶点。
基于模型的西妥昔单抗治疗胃癌细胞系的反应和耐药因素分析
靶向癌症疗法是化疗的有力替代方法，或可作为化疗的补充。然而，靶向治疗的反应取决于多种因素，包括突变和表达水平，因此很难预测其结果。在这里，我们开发了一个胃癌机制模型来研究西妥昔单抗治疗的反应和耐药因素。该模型捕获了两种具有不同突变模式的胃癌细胞系中的 EGFR、ERK 和 AKT 信号通路。我们使用全面的时间和剂量反应测量选择来训练模型，并提供参数和预测不确定性的评估。我们证明所提出的模型有助于识别细胞系之间的因果差异。此外，我们的研究表明，该模型可以预测对不同扰动（例如敲低和敲除实验）的反应。除其他结果外，该模型还预测了 MET 突变对西妥昔单抗敏感性的影响。这些预测能力使该模型成为评估胃癌信号的基础，并可能成为开发和发现预测生物标志物的基础。
急性髓样白血病细胞中耐药性FLT3-ITD的双重机制抑制剂控制和药理效用
e661残基。通过细胞热移分析，我们进一步证实了FLT3和KX2-391之间的相互作用。与DMSO相比，熔融曲线有明显的热移。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。 KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。 KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。
Världen utanför kriget - DiVA 门户
18 类似法律应用，https://lagen.nu/begrepp/Analogisk_lagtill%C3%A4mpning，检索时间：3 月 7 日。2023。19 参见《联合国宪章》第 25 条。20 梵蒂冈城是当今唯一一个国际公认的非联合国成员国的国家。参见联合国联合会 UNA 瑞典，联合国成员国，https://fn.se/vi-gor/vi-utbildar-och-informerar/fn-info/fn-som-organization/medlemslander/，发布时间：2021 年，检索日期：2 月 1 日2023.21 提案。2013/14:146，种族灭绝罪、危害人类罪和战争罪的刑事责任，第 14 页。28.22 参见前南问题国际法庭，检察官诉。 Kupreskic 等人，IT-95-16-T-14，判决，1 月 14 日。 2000，p。206.23 Lacoyer, J-P，《国际人道主义法的实施和红十字国际委员会的作用》，第 14 页。213–227，见：国际人道主义法 – 挑战，Carey, E, Dunlap, W, V., Pritchard, R. J（编辑。），卷。2，跨国出版商 2002 年，第 1 页。218.
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。