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NSCLC 中的 MET 外显子 14 跳跃：流行病学、临床特征和结果的系统文献综述
简介：MET 外显子 14 (MET ex14) 跳跃是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中一种罕见的致癌驱动因素，MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的靶向治疗最近已获批准。鉴于已发表的 MET ex14 跳跃 NSCLC 数据存在异质性，我们进行了系统的文献综述，以评估其频率、患者特征和结果。方法：2022 年 6 月 13 日，我们对报告 MET ex14 跳跃 NSCLC 患者频率、患者特征或结果的出版物和会议摘要进行了系统的文献综述。结果：我们纳入了 139 项报告频率或患者特征的研究（350,997 名患者）和 39 项报告临床结果的研究（3989 名患者）。在未经选择的 NSCLC 患者中，MET ex14 跳跃频率的中位数为 2.0%，地理差异很小。腺癌或非鳞状亚组中的中位频率为 2.4%，肉瘤样亚组中的中位频率为 12.0%，鳞状组织学中为 1.3%。MET ex14 跳跃 NSCLC 患者更有可能是老年人，具有腺癌组织学；性别或吸烟状况分布不明显。在一线治疗中，靶向治疗的中位客观缓解率为 50.7% 至 68.8%（两个值均对应于 MET TKI），免疫治疗的中位客观缓解率为 33.3%，化疗的中位客观缓解率为 23.1% 至 27.0%。结论：MET ex14 跳跃的患者更有可能具有某些特征，但不能排除任何患者亚组；因此，对所有 NSCLC 患者进行测试以确定适合 MET 抑制剂治疗的候选人至关重要。尽管没有发现与化疗或免疫治疗方案的直接比较，但 MET TKI 似乎具有更高的疗效结果。
Akt在获得的西妥昔单抗抗颈部鳞状细胞癌中的作用：一项针对新型组合策略的体外研究
摘要◥目的：视力的主要分析表明，tepotinib在Met Exon 14（MET EX14）的患者中具有持久的临床活性（MET EX14）跳过非小细胞肺癌（NSCLC）。我们提出了有关临床相关亚组的更新结果。患者和方法：该II期，开放标签，多核病研究对500 mg（450 mg活性部分）tepotinib的多核研究，对MET EX14跳过NSCLC的患者评估了根据年龄的预期亚组中的效率和安全性，根据年龄，化学疗法和免疫检查点（化学疗法和免疫检查点）和脑含量为脑脑中的brainigress）和脑袋。使用神经肿瘤脑转移（RANO-BM）标准的响应评估的临时回顾性分析评估了颅内活性。结果：可评估152名患者的效率（中位年龄：73.1）。总体而言，客观响应率（ORR）为44.7％[95％的置信间隔（CI）：36.7 - 53.0]。年龄<75（n¼84）和≥75（n¼68）的患者的ORR为48.8％（95％CI：37.7 - 60.0）和39.7％
替泊替尼（Tepmetko）
一项 II 期开放标签研究（VISION；关键队列 A 中的 N = 151）评估了特泊替尼对携带 MET ex14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的疗效和安全性；然而，由于这项描述性研究的单臂设计且缺乏稳健的统计检验，因此尚不清楚特泊替尼治疗是否比任何相关的治疗对照剂带来额外的临床益处。此外，pERC 指出，由于后期治疗周期的样本量减少、特泊替尼的开放标签给药以及缺乏对照组，VISION 试验的健康相关生活质量 (HRQoL) 数据存在不确定性。因此，与目前可用的治疗方法相比，特泊替尼对 HRQoL 的影响仍然未知。申办方提交的间接证据将 VISION 试验的 A 组患者与接受其他可用疗法治疗的患者进行了比较，但由于重要的方法学问题和多种偏见来源，pERC 无法得出结论，即与免疫疗法、化疗和化学免疫疗法相比，特泊替尼治疗在无进展生存期 (PFS) 或总生存期 (OS) 方面具有额外的临床益处。此外，在间接治疗比较 (ITC) 中没有关于 HRQoL 或危害的比较证据。考虑到所有证据，pERC 得出结论，对于携带 MET ex14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，与 NSCLC 标准治疗相比，特泊替尼治疗益处的临床意义存在高度不确定性。
CADTH 报销建议
一项 II 期开放标签研究（VISION；关键队列 A 中的 N=151）评估了替泊替尼对携带 MET ex14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的疗效和安全性；然而，由于这项描述性研究的单组设计以及完全缺乏统计检验，因此尚不清楚替泊替尼治疗是否比任何相关的治疗对照剂带来额外的临床益处。此外，pERC 指出，由于后期治疗周期的样本量减少、替泊替尼的开放标签给药以及没有对照组，VISION 试验的 HRQoL 数据存在不确定性。因此，替泊替尼对 HRQoL 的影响仍然未知。申办方提交的间接证据将 VISION 队列 A 与接受其他可用疗法治疗的患者进行了比较，但由于重要的方法学问题和多种偏见来源，pERC 无法得出结论，认为与化疗或免疫疗法相比，特泊替尼治疗在无进展生存期 (PFS) 或总生存期 (OS) 方面具有额外的临床益处。此外，特泊替尼并未与化疗和免疫疗法的联合治疗进行比较，也没有关于健康相关生活质量或危害的比较证据。考虑到所有证据，pERC 得出结论，对于携带 MET ex14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，与 NSCLC 标准治疗相比，特泊替尼治疗益处的临床意义存在高度不确定性。
MET 信号通路、耐药机制和靶向治疗机会
摘要：MET基因，即MET原癌基因受体酪氨酸激酶，首次被发现通过经典的RAS-CDC42-PAK-Rho激酶、RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR和β-catenin信号通路诱导肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖/存活，而其驱动突变，如MET基因扩增（MET amp）和外显子14跳跃改变（MET ex14），可激活细胞转化、癌症进展和患者预后不良，主要在肺癌中通过过度激活自身的致癌信号和MET平行信号通路。因此，自 2020 年 FDA 批准 MET amp 和 MET ex14 靶向疗法以来，MET 驱动基因改变已成为肺腺癌的关注点。然而，使用 MET 靶向疗法后，肿瘤细胞会发生适应性变化，有利于肿瘤对药物产生耐药性，这是精准医疗目前面临的主要挑战。在这里，我们回顾了耐药机制与 MET 信号通路之间的联系，这种联系不仅限于 MET。耐药性会影响 MET 平行酪氨酸激酶受体和信号共享枢纽。因此，这些信息可能与患者在首次开具靶向疗法处方和随访之前的突变谱评估有关，以降低耐药性风险。然而，要开发对 MET 抑制剂的耐药机制，患者必须能够获得药物。例如，在智利和其他发展中国家，FDA 批准的 MET 抑制剂均未注册。因此，需要基础研究和临床研究之间的不断交叉，以应对未来由获得性靶向疗法耐药性带来的挑战。
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40 mg胶囊剂型。Engineered using cutting-edge PCR technology, the AmoyDx® PLC Panel enables the simultaneous detection of activation alterations across 11 critical driver genes ( EGFR , ALK , ROS1 , KRAS , BRAF , HER2 , RET , MET , NTRK1 , NTRK2 , NTRK3 ) and identifies actionable mutations in seven of these genes ( EGFR , ALK , ROS1 , BRAF , MET ex14 skipping, KRAS，RET）直接与16种目标NSCLC疗法相关。该批准表示在精确癌症治疗中向前迈出的变革一步，将快速，敏感的检测与显着增强的潜力相结合