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多种内分泌肿瘤2型2中有什么新功能？
ret（转染后重新排列）原癌基因在1985年被发现为癌基因。1 RET癌基因位于染色体10（10q.11.2）上的编码酪氨酸激酶家族的受体，这对于神经系统的发展以及源自神经crest的器官和组织的发展很重要。3种RET形式中的每一个都由3个不同的转录本编码。3个成绩单都有ER EXON 19；但是，随着外显子19的3'端的可变剪接，它们形成未剪接的外显子19，外显子20和外显子21。RET同工型具有9（RET9），51（RET51）和43（RET43）氨基酸C末端末端，由这些转录本编码。体内主要同工型为ret9和ret51，分别由1072和1114氨基酸组成。尽管在大多数组织中共表达，但这两种同工型具有不同的发育作用和基因表达谱，这意味着在细胞细胞接触途径调节中可能存在差异。2,3
telangiectia和小脑萎缩 -
神经系统检查对于眼球失障，横纹障碍，肢体严重的共济失调，姿势和步态的共济失调以及右臂和腿的肌张力姿势是显着的。认知没有受损。对眼睛的检查揭示了眼部毛细血管炎（图，面板A）。脑磁共振成像（MRI）显示出明显的小脑，尤其是vermal，萎缩（图，面板B）。血清α-抗蛋白蛋白（AFP）水平大大提高。Single gene sequencing of the ATM -gene (ataxia telangiectasia, mutated) uncovered a compound heterozygous mutation status (p.Tyr1284GInfsX9 in exon 28, p.Arg2032Lys in exon 43) in both affected siblings, confirming a diagnosis of ataxia-telangiectasia (Louis- Bar syndrome).父母隔离分析分析表明，患者母亲（p.tyr1284ginfsx9）和父亲（P.Arg20322lys）分别在患者母亲（P.TYR1284GINFSX9）中具有杂合突变状态。
结肠直肠癌的 KRAS、NRAS 和 BRAF 变异分析和 MicroRNA 表达测试
Sorich (2015) 发表了一项系统评价和荟萃分析，纳入了 9 项 RCT，包括 5948 名转移性结直肠癌患者，评估了 KRAS 外显子 2 变异和新 RAS 变异，新 RAS 变异定义为 KRAS 外显子 3 和 4 以及 NRAS 外显子 2、3 和 4 的变异。[17] NRAS 外显子 2、3 和 4 变异的患病率为 0.5% 至 4.8%，与 KRAS 外显子 3 和 4 变异的患病率相似，后者在肿瘤中的患病率为 4.3% 至 6.7%。汇总数据表明，与具有这些变异的肿瘤相比，使用抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 治疗没有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤具有明显更好的 PFS (p<0.001) 和 OS (p=0.008)。此外，与新 RAS 变异相比，具有 KRAS 外显子 2 变异的肿瘤的 PFS 或 OS 没有差异。这些结果在不同的抗 EGFR mAb 药物、治疗方法和化疗之间是一致的。在具有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤中使用抗 EGFR mAb 药物没有观察到 PFS 或 OS 益处 (p>0.05)。根据这些结果，作者得出结论，大约 53% 的转移性结直肠肿瘤（约 42% 具有 KRAS 外显子 2，约 11% 具有新的 RAS 变体）不太可能对抗 EGFR mAb 疗法产生积极反应。这项汇总数据分析的结果表明，NRAS 变体结果可用于指导转移性结直肠肿瘤患者的治疗决策，因为具有 NRAS 变体的患者不太可能从抗 EGFR mAb 疗法中受益。
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。
国家癌症药物基金列表Ver1.333 20-Nov-24
5。该患者已被记录为具有可起诉突变的NSCLC：EGFR 19或21，EGFR外显子20，ALK，ROS1，ROS1，RET，KRAS G12C，MET14。Please mark in the box below whether such an actionable mutation has been found or not: - only testing for an EGFR 19 or 21 mutation has been done and the result is negative - genomic testing has not been done for all the genomic alterations listed below and results so far have been negative - the patient's NSCLC is positive for an EGFR 19 or 21 mutation - the patient's NSCLC is positive for an EGFR exon 20 mutation - the patient's NSCLC is positive for a ALK gene fusion - the patient's NSCLC is positive for a ROS1 gene rearrangement - the patient's NSCLC is positive for a RET gene fusion - the patient's NSCLC is positive for a KRAS G12C mutation - the patient's NSCLC is positive for a MET exon 14 skipping mutation
CSPP1，TMEM67，PLP1和GAN相关的突变...
背景和目标：神经系统疾病严重影响患者的心理，性格和运动功能，全球患病率上升，尤其是在低收入和中等收入的国家。这项研究旨在评估儿科神经系统疾病中的基因突变，使患者有助于我们对这些疾病的遗传基础的理解。方法：在当前的调查中，所有在2023年至2024年期间被转诊至神经病学部门的母体迹象的患者均已评估。使用Agilent Sureselect Human All Exon Kit V6富含来自患者的DNA样品，然后根据制造商的程序在Illumina HISEQ 4000平台上进行了测序。结果：在当前的横断面研究中，评估了13例母体神经系统疾病患者，包括6名男性（46％）和7个女性（54％）。我们的结果确定了遗传性神经系统疾病，包括乔伯特综合征，Pelizaeus-Merzbacher病和巨型轴突神经病1。我们的数据在PLP1基因的外显子8（NM_001128834.3：c.772a> c; p.met258leu）中鉴定出了一个新的错义突变，并在患有pelizaeus-merzbacher病的患者中具有X连锁的隐性遗传。基因变体，包括外显子20（NM_001382391.1：c.2259_2260delaa; P.Glu7555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555GLYFSTER30）和常染色体隐性膜体固体TMEM67在Exon 8（Exon 8（NM_1537）中> C.725）在乔伯特综合征患者中检测到p.asn242ser）。最后，在患有巨大轴突神经病1的患者中，检测到纯合gan突变（NM_022041.4：c.1177t> c; p.cys393arg）。结论：我们的发现对于理解神经系统疾病的病理生理可能很有用。此外，这项研究还表明了遗传分析在使用神经系统疾病患者中使用治疗策略的重要性。
细胞和基因治疗
治疗至少 4 岁的杜氏肌营养不良症患者 Elevidys 是一种腺相关病毒基因疗法，最初于 2023 年 6 月获批用于治疗 DMD 基因确诊突变的 4 至 5 岁门诊 DMD 儿科患者。该适应症获得加速批准，基于在接受 Elevidys 治疗的患者中观察到的 Elevidys 微肌营养不良蛋白的表达，继续批准取决于确认性试验。Elevidys 禁用于 DMD 基因外显子 8 和/或外显子 9 存在任何缺失的患者。2024 年 6 月，FDA 批准扩大 Elevidys 的标签适应症，将 DMD 基因确诊突变且年龄至少 4 岁的 DMD 患者纳入其中。为确认功能益处，FDA 批准了对门诊患者的传统批准。FDA 批准了对非门诊患者的加速批准。是否继续批准用于非卧床性 DMD 患者可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证。Elevidys 仍禁用于 DMD 基因外显子 8 和/或外显子 9 存在缺失的患者。
Mukherjee_ASGCT USH2A 海报_最终版
图 1：EDIT-102 的作用机制。*USH2A 基因中的 Ex13 代表导致 IRD 的任何外显子 13 突变，包括 c.2299delG。EDIT-102 编码人类 U6 启动子、向导 RNA（gRNA；RSQ9145 和 RSQ9265）、hGRK1 启动子、SV40（猿猴病毒 40）SD/SA（剪接供体/剪接受体）序列元素、NLS（核定位序列）、Sa（金黄色葡萄球菌）Cas9（CRISPR 相关蛋白 9）和 pA（多聚腺苷酸化信号）。EDIT-102 在 USH2A 外显子 13 的两侧进行编辑，导致外显子 13 从基因组和 mRNA 中去除，从而产生缺乏氨基酸 723-936 的功能性 Usherin 蛋白。
肿瘤学 - Tepmetko先验授权策略
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Igna n nation f ormulary c超老化：o verview tepmetko，一种激酶抑制剂，用于治疗具有间质上皮上皮过渡（Met）Exon 14 14跳过的成年人的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。1根据总体响应率和响应持续时间，该指示得到了加速批准的批准。持续批准此迹象可能取决于验证和描述确认试验的临床益处。指南国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南（版本1.2024 - 2023年12月21日）建议Tepmetko（2A类）作为“首选”一线或随后的线路治疗选项，适用于高级或转移性NSCLC患者，他们对ExoN 14降低了Exons 14 Skiping Metiptics Muntipation Mutipation Mutipation Mutipation或Highlefel emplefials或Highplevel Amplefience均为阳性。2 P Olicy S Tatement提前授权进行Tepmetko的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。
Amivantamab：一种针对 EGFR 突变非小细胞肺癌的强效新型 EGFR/c-MET 双特异性抗体疗法
虽然非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的大多数表皮生长因子受体 (EGFR) 驱动突变对靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗敏感，但抗 EGFR TKI 易受通过继发性突变产生的耐药机制影响，并且对具有非经典 EGFR 突变（如外显子 20 插入）的肿瘤缺乏疗效。EGFR 外显子 20 插入代表了一种具有挑战性的 NSCLC 分子亚型，尚无获批的靶向治疗方法，总体预后较差。同样，对于对 TKI 敏感的 EGFR 突变的 NSCLC，在没有其他可行突变的情况下，第三代 TKI 治疗进展后尚无获批的靶向治疗方法。Amivantamab 是一种新型、完全人源双特异性抗 EGFR/c-MET 抗体，对接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入 NSCLC 和产生 TKI 耐药性的经典 EGFR 突变均具有临床疗效和良好的毒性。 CHRYSALIS I 期研究的初步结果显示，对于接受铂类化疗后接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变肿瘤患者，客观缓解率为 40%，中位缓解持续时间为 11.1 个月。基于这些结果，美国食品药品监督管理局于 2021 年加速批准了阿米凡他单抗，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的 EGFR 外显子 20 插入突变局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。本综述概述了双靶向抗体的合理设计和新颖的作用机制，并描述了阿米凡他单抗在 NSCLC 治疗中的临床前和临床数据。此外，我们概述了这种新型药物的实际临床给药，包括剂量和毒性管理，并将其机制、疗效和安全性与目前可用和正在研究的其他 EGFR 外显子 20 插入靶向疗法进行比较。