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DNA甲基化在退出幼稚多能性过程中塑造了多梳景观
在哺乳动物中，5-甲基胞嘧啶 (5mC) 和多梳抑制复合物 2 (PRC2) 沉积的组蛋白 3 赖氨酸 27 三甲基化 (H3K27me3) 在富含 CpG 的区域通常是互斥的。当小鼠胚胎干细胞退出幼稚多能状态时，5mC 大量增加，同时 H3K27me3 被限制在无 5mC 的富含 CpG 的区域。为了正式评估 5mC 如何塑造 H3K27me3 景观，我们在存在和不存在 DNA 甲基化机制的情况下分析了幼稚细胞和分化细胞的表观基因组。令人惊讶的是，我们发现 5mC 积累并不是限制大多数 H3K27me3 域所必需的。相反，这种不依赖 5mC 的 H3K27me3 限制是由 PRC2 拮抗剂 Ezhip（编码 EZH 抑制蛋白）的异常表达介导的。在 5mC 似乎真正取代 H3K27me3 的区域子集中，我们确定了 163 个候选基因，这些基因似乎需要 5mC 沉积和/或 H3K27me3 耗竭才能在分化细胞中激活。使用定点表观基因组编辑直接调节 5mC 水平，我们证明 5mC 沉积足以拮抗 H3K27me3 沉积并赋予单个候选基因基因激活。总之，我们系统地测量了重现早期胚胎动力学的系统中 5mC 和 H3K27me3 之间的拮抗相互作用。我们的结果表明 H3K27me3 抑制直接和间接地依赖于 5mC。我们的研究还表明 5mC 在基因激活中发挥着非规范作用，这不仅对正常发育很重要，而且对癌症进展也很重要，因为致癌细胞经常表现出 5mC 与 H3K27me3 的动态替换，反之亦然。
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患者研究 EZH-202 ...................................................................................................................................... 135 表 45：重大标签变更的重点（高级变更和非直接变更）.................................................................... 146 表 46：EZH-1001 中纳入患者的人口统计学特征......................................................................................... 163 表 47：EZH-1001 中纳入患者的基线特征......................................................................................... 164 表 48：EZH-1001 中纳入患者的治疗方案摘要......................................................................................... 165 表 49：2012 年 4 月 26 日之后 EZH 1001 中纳入患者的治疗方案摘要 ................................................................................................................................................ 166 表 50：EZH-1001 的真实世界 ORR 结果......................................................................................................... 166 表 51：EZH-1001 的总生存期结果EZH-1001................................................................................ 167 表 52：他泽司他临床项目中使用的生物分析方法总结 ........................................................................ 172 表 53：临床研究样本分析的生物分析方法性能总结 ................................................................................................................................ 173 表 54：基于研究者和 IRC 评估的总体反应率 ............................................................................................. 175 表 55：疗效 ER 关系的 Logistic 回归估计参数 ............................................................................. 176 表 56：按治疗线分层的较高暴露亚组中疗效更佳 ............................................................................. 178 表 57：按基线 ECOG 分层的较高暴露亚组中疗效更佳 ............................................................................. 178 表 58：按体重亚组分层的较高暴露亚组中疗效更佳 ............................................................................................. 179 表 59：按肝功能分层的较高暴露亚组中疗效更佳.......... 179 表 60：队列 5 与队列 6 的 ORR 比较.............................................................................. 180 表 61：AESI 患者的暴露情况.............................................................................................. 182