Edilo

PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标

抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。