摘要:抗体 - 药物缀合物(ADC)是由单节抗体组成的复杂化学结构,作为与靶细胞的链接,该抗体与有效的细胞毒性药物(即有效负载)通过化学连接器结合。受Paul Ehrlich的理想抗癌药物作为“魔术子弹”的概念的启发,ADC也是高度特定的抗癌药,因为它们已被证明可以识别,结合和中和癌细胞,从而限制了正常细胞的损伤。ADC是治疗固体和血液系统恶性肿瘤的最新药物突破之一。的确,近年来,食品药品监督管理局和欧洲药品局已经批准了各种ADC来治疗多种癌症,从而导致了“改变实践”的方法。然而,尽管取得了这些成功,但尚无ADC用于治疗受肾细胞癌(RCC)影响的患者。在本文中,我们彻底回顾了当前的文献,并概述了临床前研究和临床试验,这些研究评估了RCC患者中ADC的活性和毒性。此外,我们仔细检查了潜在的原因,这些原因迄今为止阻碍了ADC在这些患者中的治疗成功。最后,我们讨论了新的策略,这些策略将改善ADC的发展及其在治疗RCC患者方面的效率。
百分之八十到九十的肺癌患者是化疗的潜在候选人(Selawry,1977)。目前,化疗药物使用的主要限制因素是它们缺乏特异性的抗肿瘤活性。充分治疗癌症所需的剂量总是伴随着不良的全身副作用,骨髓抑制、脱发、神经毒性和胃肠道上皮损伤是较突出的并发症。使用抗肿瘤抗体作为载体的概念很有吸引力,因为细胞毒药物的效力可以与抗体提供的特异性相结合。自从 Ehrlich(1956)首次提出这种可能性以来,各种药物都与抗肿瘤抗体有关。最近,人们已经对用于结合的多种方法和所研究的多种测试系统进行了充分的审查(Ghose 和 Blair,1978 年;Lee 和 Hwang,1979 年;De Weger 和 Dullens,1980 年;Rowland,1981 年)。我们之前曾报道过,抗 CEA Ig 能够在 51Cr 释放试验中增强长春新碱的细胞毒性,试验使用的是培养的人肺肿瘤细胞(Johnson 等人,1980 年)。在本文中,我们报道了长春新碱-抗 CEA Ig 结合物对来自同一细胞系的细胞的细胞毒性作用,试验使用的是末端 3H-尿苷摄取试验。
自保罗·埃里希(Paul Ehrlich)描述抗体20的特性时,已经提出了“魔力” 20的概念已有100多年了。然而,直到1975年,在1975年杂交瘤技术开发后,治疗潜在的抗体才开始解锁,这使科学家和临床医生能够按需开发和分离大量特定的克隆抗体21。从那时起,单克隆抗体逐渐进入了从事靶向癌症免疫疗法的临床医生的武器库。迄今为止,已经开发了和测试了几种抗体,现在通常在诊所中使用。可以设计抗体,以特异性结合目标肿瘤细胞上存在的抗原,同时保留健康的组织,然后通过多种机制攻击它们。一种机制之一是使用细胞毒性药物(毒素)诱导靶细胞的细胞死亡。抗体与细胞毒性药物(毒素)偶联以形成ADC(抗体药物结合物)。与在肿瘤细胞表面表达的抗原结合后,ADC被内化,并将细胞毒性药物直接释放到胞质溶胶中,从而导致细胞死亡(图1)。这种策略允许在保留其他原本邪恶的副作用的健康组织的同时优先杀死肿瘤细胞。
2024 年 1 月 30 日,在法兰克福罗马大厅宏伟的皇帝大厅举行了一场重要活动:法兰克福联盟正式成立。谅解备忘录的签署标志着法兰克福未来研究的一个里程碑。包括马克斯普朗克脑研究所在内的 16 家知名机构组成的开创性联盟有着明确的目标:加强法兰克福作为欧洲乃至全球研究基地的地位。2024 年 1 月 30 日,政治代表和 16 家参与机构的负责人和董事齐聚法兰克福罗马大厅宏伟的皇帝大厅,参加一场盛大的启动仪式。法兰克福联盟正式成立,谅解备忘录签署。成员包括马克斯·普朗克研究所、莱布尼茨研究所、弗劳恩霍夫研究所、GSI 亥姆霍兹重离子研究中心、保罗·埃尔利希研究所和法兰克福大学,他们希望共同应对 21 世纪的重大挑战并开发创新解决方案。核心任务是吸引有才华的年轻人
Emmanuelt Le Chatelier 1 *, Trine Nielsen 2 *, Junjie Qin 3 *, Edi Prifti 1 *, Falk Hildebrand 4.5, Gwen Falony 4.5, Mathieu Almeida 1, Manimozhiyan Arumugam 2,3,6, Jean-Michel Batto 1, Sanannedo 1, Sanannedo 1, Sanannedo 1, San-Kennedo 1,Sannedo 1; 3.7,Kristoffer Burgdorf 2,Niels Grarup 2,TorbenJørgensen8,9,10,Ivan Brandslund 11.12,HenrikBjørnNielsen13,Agnieszka S. Juncker 13 G. Zoetendal 14, Søren Brunak 13, Karine Cle´ment 15,16,17, Joeiter Dor´e 1.18, Michiel Kleerebezem 14, Karsten Kristiansen 19, Pierre Renault 18, Thomas Sicheritz-Pontan 15,16,21, Jeroen Raes 4.5, Torben Hansen 2.22, Metahit Consortium {, Peer Bork 6,Jun Wang 3,19,23,24,25,S。DuskoEhrlich 1&Oluf Pedersen 2,26,27,28
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个人简历 Per Uhlén,硕士,博士 ORCID 0000-0003-1446-1062 1969 年 7 月 5 日出生于瑞典乌普萨拉 婚姻状况 已婚,有两个孩子(一对双胞胎,2012 年出生) 现任职务 教授(2014 年 10 月起任正教授) 所属机构 卡罗琳斯卡医学院 医学生物化学和生物物理学系 (MBB) 访问地址 Biomedicum(6 楼,办公室 C0669),Solnavägen 9 邮寄地址 卡罗琳斯卡医学院,Solnavägen 9 (6C),SE-171 77 斯德哥尔摩,瑞典 电话 +46-70-664-2814 电子邮箱 per.uhlen@ki.se 教育经历 博士 - 毕业 2002 年 5 月 13 日 卡罗琳斯卡医学院,斯德哥尔摩,瑞典 哲学博士 (PhD),指导老师:Brismar 博士和 Aperia 博士 硕士 - 本科 1998 年 2 月 25 日 瑞典斯德哥尔摩皇家理工学院 (KTH) 工程物理学硕士 (MS),CivIng - Teknisk Fysik 博士后 2003-2005 年 耶鲁大学医学院,美国康涅狄格州纽黑文(Ehrlich 博士实验室,药理学/细胞与分子生理学系) 2004 年 美国马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室 (MBL)(Dr. Ehrlich 实验室,神经科学研究所) 专业任命 2017-2020 客座教授:庆应义塾大学,东京新野町,日本 2017-2018 兼职研究员:日本理化学研究所脑科学研究所,埼玉县和光市广泽 2014-至今 教授:卡罗琳斯卡医学院医学生物化学与生物物理学系,(细胞信号动态成像教授:2014 年 10 月 1 日) 2010 访问教授:庆应义塾大学药理学系,东京新野町,日本 2008 副教授:卡罗琳斯卡医学院医学生物化学与生物物理学系,(细胞生物学讲师:2008 年 4 月 9 日) 2006 助理教授:卡罗琳斯卡医学院医学生物化学与生物物理学系 奖学金和奖项 2023安娜-斯蒂娜和约翰·马特森纪念基金会奖,瑞典 2020 蓝天奖,KI 癌症研究中心,瑞典 2019 瑞典癌症协会延长支持奖,瑞典 2011 卡罗琳斯卡医学院外部研究评估 (ERA 2010) – 被评为优秀 2010 高级研究员奖,瑞典研究理事会 (VR),瑞典 2009 瓦伦堡学院研究员,瑞典 2007 马克斯和伊迪特·福林医学研究奖,瑞典 2006 助理教授奖,瑞典研究理事会 (VR),瑞典 2005 青年研究员奖,卡罗琳斯卡医学院基金会,瑞典 2004 未来十年领先生物科学家奖,罗氏公司,瑞士
建筑模拟工具在设计阶段经常用于尺寸设备并进行基于模拟的研究,以帮助估计年度能源使用或销售。对此类仿真研究的需求,再加上新设计方案(例如建筑电气化)的出现,促使创建基于高级物理的建筑模型。Modelica建筑物库(Wetter,Wangda Zuo,T。S. Nouidui等人等2014)是此类模型中最著名的集合之一,它可以模拟建筑信封和供暖,通风和空调系统的动态行为(Chakrabarty,Maddalena,Qiao等)2021; Zhan,Wichern,Laughman等。2022)。基于Modelica的工具在分析建筑物的性能方面具有明显的好处,因为它们促进了系统控制器设计(Wetter,Ehrlich,Gautier等人。2022)和现实的闭环控制性能(Stoffel,Maier,Kümpel等)2023)。尽管这种基于物理的模型模型可以有效地模拟建筑包膜的能量和传质过程,以及HVAC系统的热流体物理学,但还有其他一些过程会影响HVAC Sys-TEM会影响HVAC Sys-TEM的加热和冷却负载,而这些过程并非由人类而受到人为动作。建筑物乘员会产生并吸收潜在的,明智的和辐射的热量,其Ac-
有效载荷通过接头与抗体连接。这旨在在整个体循环中提供足够的稳定性,然后在到达目标癌细胞后促进有效载荷的有效控制释放。这种有效载荷也称为“弹头”,是具有抗癌作用的 ADC 的一部分。它通常非常有效,因为每个抗体只能附着有限数量的药物分子。 ADC 的概念并不新鲜。1913 年,保罗·埃尔利希首次提出了这一概念,开发实验性 ADC 的工作始于 45 年后。第一次临床试验取得积极成果是在 1983 年进行的,2001 年,惠氏(后来被辉瑞收购)凭借 Mylotarg® 疗法治疗急性髓系白血病获得了市场认可。现在市场上还有其他几种 ADC。龙沙于 2007 年在其强效化合物工厂 (PCP) 中首次进行了 ADC 的生物结合。自那时起,该公司以 CDMO 的身份参与了 70 多个 ADC 项目,生产了 750 多个 cGMP 批次,并合成了 12 多种不同的有效载荷。
戈德史密斯借用埃尔利希的话来说,靶向放射性核素治疗是一颗魔弹,能够将能量传送到特定目标并摧毁它 ( 1 )。许多新型放射性示踪剂不断涌现,可用于诊断和治疗。接受放射性药物治疗 (RPT) 的患者会成为放射源,需要为护理人员和公众制定安全协议。在意大利,患者可能会住院,直到放射性剂量衰减到安全水平,例如长期实施的 131 I 治疗 ( 2 )。人们通常对新兴放射性核素采取类似的预防措施,从而应用与 131 I 相同的习惯。相反,应根据每个案例进行个体评估,以将辐射暴露保持在尽可能低的合理水平,平衡成本效益。这对于 [ 177 Lu]Lu-PSMA-RPT 来说是必不可少的,因为出院规定有所不同:一些国家允许门诊给药,而其他国家则要求住院 ( 3 )。这种异质性影响了这种有前途的癌症治疗方法在世界范围内的传播。本社论评估了 [ 177 Lu]Lu-PSMA 给药作为前列腺癌门诊程序的可行性,分析了安全性、优点和缺点。