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放射疗法与HER2阳性乳腺癌的靶向疗法之间的相互作用：文献综述，安全性证据和最佳治疗序列的建议
摘要：目的：在过去的二十年中，抗HER2靶向疗法已被证明是人类表皮生长受体2（HER2）阳性乳腺癌的管理的一场革命。已经特别研究了单独或与化学疗法结合使用的抗HER2疗法。不幸的是，抗HER2疗法与辐射结合的安全性在很大程度上未知。因此，我们提出了对放射疗法与抗HER2疗法的风险和安全性的文献回顾。我们将重点关注受益/风险基本原理，并试图了解早期和晚期乳腺癌的毒性风险。Methods : Research was carried out on the following databases: PubMed, EMBASE, ClinicalTrial.gov, Medline, and Web of Science for the terms “radiotherapy”, “radiation therapy”, “radiosurgery”, “local ablative ther- apy”, and “stereotactic”, combined with “trastuzumab”, “pertuzumab”, “trastuzumab emtansine”, “ TDM-1 ”, “T-Dxd”, “trastuzumab deruxtecan”, “tucatinib”, “lapatinib”, “immune checkpoint in- hibitors”, “ atezolizumab ”, “pembrolizumab”, “nivolumab”, “E75 vaccine”, “interferon”, “anti-IL-2”, “anti-IL 12”, and “ ADC”。结果：辐射和单克隆抗体的关联，例如曲妥珠单抗和pertuzumab（数据有限）似乎是安全的，没有过多的毒性风险。具有辐射的初步数据和曲妥珠单抗的抗体 - 药物缀合物的结合（曲妥珠单抗emtansine，trastuzumab deruxtecan），鉴于基本的作用机理，因此必须特别谨慎地与该关联。酪氨酸激酶抑制剂（Lapatinib，Tucatinib）和辐射的组合的安全性仍然不足。可用的证据表明，可以用辐射安全地管理检查点抑制剂。结论：靶向HER2靶向单克隆抗体和检查点抑制剂可以与辐射结合，显然没有过多的毒性。考虑到有限的证据，当将辐射与TKI和抗体药物相关联时，需要谨慎。
2024年4月19日更改
第215页：在表10-1中，特别是在Enfortumab Vedotin-ejfv的“护理注意事项”列中，文本应如下读取（BOLD CHANKING）：将其冷涂抹以进行奢侈。第217页：在表10-1中，特别是在Ado-Trastuzumab emtansine的“护理注意事项”列中，文本应如下（BOLD更改）读取：将其冷涂抹以进行奢侈。第219页：在表10-1中，特别是在loncastuximab tesirine-lpyl的“护理注意事项”列中，文本应如下读取（BOLD更改）：将其冷涂抹以进行渗出。2023年5月4日更改：第105页：在表7-1中，在degarelix的“护理注意事项”列中特定说明，文本应如下读：•加载剂量以两次120 mg（3 mL）注射。•维持剂量是单次注射剂量的。
表面组分析发现 CD98hc 是三阴性乳腺癌中抗体药物偶联靶点
摘要背景：尽管采用了新的治疗方法，但晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 仍然是一个相关的临床问题。考虑到这一点以及抗体-药物偶联物 (ADC) 的临床疗效，我们旨在确定可用于治疗 TNBC 的新型 ADC 靶点。方法：对来自三个不同研究的 TNBC 和正常样本进行转录组分析。通过细胞表面生物素化或质膜分离鉴定代表 TNBC 亚型的三种细胞系的质膜蛋白，然后使用 Surfaceome 在线工具分析细胞表面蛋白。免疫荧光和蛋白质印迹研究用于表征 CD98hc 定向 ADC 的作用，该 ADC 是通过将 emtansine 与识别 CD98hc 胞外域的抗体内部偶联而制备的。异种移植的 TNBC 细胞用于分析抗 CD98hc ADC 的抗肿瘤特性。结果：通过对正常乳腺和 TNBC 组织进行比较基因组学研究，以及蛋白质组学和生物信息学分析，我们制定了一系列潜在的 ADC 靶标。其中之一 CD98hc 跨膜蛋白被证实为 ADC 靶标。识别 CD98hc 胞外域的抗体可有效内化并到达溶酶体区室。制备了由此类抗体衍生的基于 emtansine 的 ADC，并在体外和体内模型中显示出在 TNBC 中的抗肿瘤特性。从机制上讲，抗 CD98hc ADC 阻断了细胞周期进程，随后有丝分裂灾难导致细胞死亡。结论：这项工作描述了 TNBC 中的潜在 ADC 靶标列表，并验证了其中之一，即跨膜蛋白 CD98hc。本文介绍的研究还证明了本文描述的多组学方法在识别新的潜在 ADC 靶标方面的稳健性。
抗 HER2 抗体的作用机制和耐药性......
肿瘤。从历史上看，这些患者的复发率很高，预后也不佳。针对 HER2 的单克隆抗体（如曲妥珠单抗和随后的帕妥珠单抗）的出现改善了 HER2 阳性转移性 BC 的预后。最近，抗体-药物偶联物 (ADC) 正在重塑实体瘤，尤其是乳腺癌的治疗模式。曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 是肿瘤学领域开发的首批 ADC 之一，被批准用于治疗 HER2 阳性转移性 BC。在头对头比较中，曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 作为二线治疗击败了 T-DM1。ADC 的疗效被对这些药物的获得性耐药性的出现所抵消。在本文中，我们总结了 T-DM1 和 T-DXd 的作用和耐药机制，以及它们的临床疗效。此外，我们还讨论了解决 ADC 耐药性的潜在策略。
用于治疗乳腺癌的抗体药物偶联物
摘要：为了实现抗肿瘤治疗的“灵丹妙药”方案，抗体-药物偶联物 (ADC) 应运而生。ADC 由靶向肿瘤特异性抗原的抗体、化学连接体和细胞毒性有效载荷组成，能够强力杀死癌细胞。随着 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 和 fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 的获批，ADC 在乳腺癌中的治疗潜力备受关注。近 30 种用于乳腺癌的 ADC 正在开发中，以推动靶向治疗的发展。在这篇综述中，我们总结了 ADC 的现有和新兴药物和靶点。还总结了 ADC 的结构和发展历史。此外，还回顾了该领域面临的挑战和未来的发展方向，为使用 ADC 治疗乳腺癌的新方法提供了见解。
Enhertu® 产品专论
• 治疗既往接受过曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 治疗的不可切除或转移性人类表皮生长因子 2 (HER2) 阳性乳腺癌成年患者， • 治疗既往在转移性环境中、新辅助或辅助环境中接受过至少一种抗 HER2 方案且在完成新辅助或辅助治疗期间或后 6 个月内出现疾病复发的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者，以及 • 治疗既往在转移性环境中接受过至少一线化疗或在完成辅助化疗期间或后 6 个月内出现疾病复发的不可切除或转移性 HER2 低 (IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌成年患者，
Zn-1041的临床前和早期临床数据与曲妥珠单抗Deruxtecan结合使用，用于治疗有或没有CNS转移的乳腺癌
•单独或与Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）或Trastuzumab（h）和pertuzumab（p）结合使用Zn-1041的抗肿瘤活性。•Zn-A-1041-101-US（NCT05593094）是一项持续的I期，在美国进行的多中心，开放标签研究。该研究包括Zn-1041单一疗法（IA期）在PT中的剂量升级，其HER2-带有或不带有BM的HER2-阳性实体瘤，以及剂量升级（IB期）和Zn-1041的扩张（1C期）与T-DM1（ARM 1），T-DXD（ARM 2），ARM HERS SERTIST（ARM 2）相结合（ARM 2）带有或没有BM的转移性BC（图1）。•主要目标是安全性，耐受性和建议的II期剂量。次要目标包括实体瘤版本1.1的药代动力学（PK）和初步疗效。
新西兰公共卫生系统中的乳腺癌费用
乳腺癌是新西兰女性最常见的癌症，其发病率一直在稳步上升：从 2009 年的 2,799 例增加到 2018 年的 3,572 例（增长了 28％）。1 相比之下，新西兰的乳腺癌死亡率（包括死亡人数和死亡率）正在下降，2 目前 80％ 的乳腺癌患者存活时间超过 10 年。3 新西兰已经引进和资助了新的治疗方法，如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和 ado-trastu zumab emtansine、氟维司群、哌柏西利和唑来膦酸用于辅助治疗。 4 近年来，还实施了乳腺 MRI、PET-CT（适用于少数患者，采用明确标准）和转移性疾病的 CT 成像（最初为每三个月一次，但现在为每两个月一次）。乳腺癌发病率的不断上升以及诊断和治疗方案的进步，导致
抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
针对其他 HER2 阳性癌症的治疗作用
Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 是一种抗体-药物偶联物，2013 年获 FDA 批准用于治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌，表现出良好的临床疗效。然而，HER2 过表达和基因扩增也已在胃癌、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌等其他癌症中报道。大量临床前研究也揭示了 T-DM1 对 HER2 阳性肿瘤的显著抗肿瘤作用。随着研究的进展，已经进行了多项临床试验来研究 T-DM1 的抗肿瘤作用。在这篇综述中，我们简要介绍了 T-DM1 的药理作用。我们回顾了它的临床前和临床研究，特别是对其他 HER2 阳性癌症的研究，确定了其临床前和临床研究之间遇到的情况。在临床研究中，我们发现T-DM1对其他癌症有治疗价值，但对胃癌和NSCLC无明显疗效，与临床前研究结果不一致。