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step=1&step=1&step=1 IDHIFA Enasidenib Celgene 1-800-931-8691 https://www.bmsaccesssupport.bms Mylotarg Ozogamicin Pfizer 1-844-989-7284 www.pfizerrxpathways.com Nivestym (a biosimilar to
靶向治疗方法基于对异常分子途径的理解，导致急性髓样白血病患者的白血病增殖
摘要：急性髓样白血病（AML）是一种异源造血性肿瘤，在髓样干细胞中具有各种遗传异常，导致骨髓中白血病细胞的分化停滞和积累。诊断时在白血病细胞中鉴定出的多种遗传改变是世界卫生组织分类的AML分类的主要遗传改变，并且具有重要的预后意义。最近，对疾病的异质和复杂分子异常的理解可能导致新型靶向治疗剂的发展。In the past years, gemtuzumab ozogamicin, BCL-2 inhibitors (venetovlax), IDH 1/2 inhibitors (ivosidenib and enasidenib) FLT3 inhibitors (midostaurin, gilteritinib, and enasidenib), and hedgehog signaling pathway inhibitors (gladegib) have received US Food and Drug Administration (FDA)批准治疗AML。尤其是，AML年龄和/或显着合并症的AML患者目前不适合接受强化化疗。因此，包括上述靶疗法在内的新型治疗计划可能会改善患者的临床结果。在综述中，我们将介绍AML的各种重要和频繁的分子异常，并介绍基于先前研究的FDA批准的AML的靶向药物。
患者重要信息
多柔比星 Adriamycin®，a dronedarone multaq® A、B driloleptan®、Dridol®、Xomoolisib copiktra（未注册商标）B、C efavirenz sustiva® A elotuzumab emplic Nasdenib Idhifa® C Encainide Enkaid® A、E EncortvitTMTM A、B Enzastaurin 不适用 A、e Epimedium 不同的顺势疗法产品 B epiumbiicinaa a 红霉素 ees、Emycin®、Erimax®、Eryc Ranbaxy®、Erythrocin Stearate Typs®、E-base®、ilosone®、my-e® peediamycin®、aboticin®、abbot-es® CINS、PCE Dispertab®、Stimcine®、Acnasol®、Tloryth®、仿制药
复发/难治性 AML 缓解-再诱导治疗方式——现有证据的回顾
讨论：我们在这篇当代综述中讨论了目前为实现这一目标而采用的各种治疗方式。除了其他几种药物外，我们还回顾了传统的细胞毒性化疗药物，例如阿糖胞苷、氟达拉滨和柔红霉素，重点介绍了抢救环境中常用的治疗方案，例如 HiDAC、FLA/FLAG、MEC 和 GCLAC 等。然后，我们将注意力转向在特定患者群体中显示出希望的较新的靶向疗法，例如 IDH 抑制剂 ivosidenib 和 enasidenib，以及 FLT3 抑制剂，例如 gilteritinib 和 quizartinib。我们还讨论了在 R/R AML 环境中研究过的几种其他靶向药物，其中一些药物主要用于完全不同的疾病。最后，我们将注意力转向了 R/R 环境中使用的几种免疫治疗药物、CD33 抑制剂和新型双特异性抗体。
急性髓样白血病的新治疗方法
急性髓样白血病（AML）是一种遗传性异质造血肿瘤，其特征是骨髓中转化的未成熟血液祖细胞的积累。自1973年以来，骨干的治疗已依赖于细胞链押滨和蒽环类药物的组合，然后如果有资格进行同种异体造血的移植。因此，治疗决策在很大程度上围绕化学疗法药物强度旋转。尽管我们对过去几十年中潜在的生物学的理解取得了进步，但AML仍然是一种治疗挑战，因为整体生存率较差，并且治疗方案限制了复发/难治性AML或不适合患者的治疗选择。在没有实质性变化的四十年中，已批准了八种新的非静态药物：Vyxeos，Enasidenib，Gilteritinib，Glasdegib，Gemtuzumab Ozogamicin，Ivosidenib，Midostostostostaurin和Venetoclax。尽管有希望的初步结果，但某些迹象基于单臂非随机试验获得的早期功效数据，强调了在扩展临床试验中进行进一步验证的必要性。有趣的是，最近已经确定了几种可药物靶标，与特定靶向指导的药物有关。基于可用的临床前数据，预计对AML患者的临床结局有很大的影响，可能会增加该疾病的治疗景观。
急性白血病靶向药物和生物疗法的感染并发症。欧洲白血病感染会议 (ECIL) 的临床实践指南，该会议由欧洲血液和骨髓移植小组 (EBMT)、欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC)、国际免疫功能低下宿主协会 (ICHS) 和欧洲白血病网络 (ELN) 联合举办
第九届欧洲白血病感染网络会议 (ECIL-9) 于 2021 年 9 月 16 日至 17 日举行，审查了最近批准的用于治疗急性髓细胞白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的免疫治疗药物和分子靶向药物相关的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险。审查了新型抗体治疗方法（inotuzumab ozogamicin、gemtuzumab ozogamicin、fl otetuzumab）、异柠檬酸脱氢酶抑制剂（ivosidenib、enasidenib、olutasidenib）、FLT3 激酶抑制剂（gilteritinib、midostaurin、quizartinib）、hedgehog 抑制剂（glasdegib）以及 BCL2 抑制剂（venetoclax），审查内容包括其作用方式、免疫抑制潜力、目前已获批准以及临床研究报告的感染性并发症和发热性中性粒细胞减少症。制定了预防和管理感染性并发症的循证建议以及关于药物相互作用可能性的具体警示，并在全体会议上与专家小组进行了讨论，直至达成共识。这组建议在 ECIL 网站上公布了一个月，征求 EBMT、EORTC、ICHS 和 ELN 成员的意见，然后由专家组最终批准。虽然大多数这些药物在单独使用时不会显著增加风险，但联合治疗需要谨慎，例如维奈克拉加去甲基化药物、吉妥珠单抗加细胞毒性药物或米哚妥林加常规 AML 化疗。
IDH1/2抑制剂单药治疗急性髓样白血病后的反应和存活的分子预测指标 痤疮的微生物及其对印度尼西亚抗生素的敏感性：系统评价和荟萃分析
1。ISSA GC，Dinardo CD。 急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。 血液癌J. 2021; 11（6）：107。 2。 Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。 特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。 am j hematol。 2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 135（7）：463-471。 4。 Pollyea DA，Tallman MS，De Botton S等。 enasidenib是一种突变IDH2蛋白的抑制剂，可引起新诊断的急性髓样白血病的老年患者的持久缓解。 白血病。 2019; 33（11）：2575-2584。 5。 Dinardo CD，Stein EM，De Botton S等。 在IDH1突变的复发或难治性AML中使用ivosidenib持久的恢复。 n Engl J Med。 2018; 378（25）：2386-2398。 6。 Stein EM，Dinardo CD，Pollyea DA等。 在突变体IDH2中复发或难治性急性髓样白血病中的nasidenib 。 血。 2017; 130（6）：722-731。 7。 Kantarjian H，Kadia T，Dinardo C等。 急性髓样白血病：当前的进度和未来方向。 血液癌J. 2021; 11（2）：41。 8。 Gangat N，Johnson I，McCullough K等。 分子预测在治疗急性髓样白血病中对Venetoclax加甲基化剂的反应。ISSA GC，Dinardo CD。急性髓细胞性白血病，具有IDH1和IDH2突变：2021治疗算法。血液癌J.2021; 11（6）：107。2。Dinardo CD，Ravandi F，Agresta S等。特征，临床结果和AML IDH突变的预后意义。am j hematol。2015; 90（8）：732-736。 3。 Roboz GJ，Dinardo CD，Stein EM等。 ivosidenib诱导了新诊断为IDH1突变急性髓样白血病的患者的深层耐用缓解。 血。 2020; 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实施针对急性髓系白血病的功能精准医学肿瘤委员会
（1）难治性或复发性 (R/R) AML 患者，尤其是老年患者，治疗选择有限，生存率仍然很低 (1, 2)。基因组分析有助于揭示 AML 的生物学基础、异质性和克隆进化，并突出了新的治疗靶点和亚组 (3–6)。FLT3 抑制剂 (FLT3i) 米哚妥林 (7) 和吉特替尼 (8)、IDH1 突变抑制剂 ivosidenib (9) 和 IDH2 突变抑制剂 enasidenib (10) 为 AML 患者提供了新的基因指导治疗选择。然而，只有一小部分患者携带这些突变，对基因指定的治疗有反应的患者就更少了 (11, 12)。此外，通常没有可操作的突变来指导治疗决策，许多疗法甚至没有任何已证实的（基因组）生物标记 (13, 14)。例如，BCL2 抑制剂 (BCL2i) venetoclax 可在 AML 治疗中提供显著的临床益处，但我们缺乏有效的生物标志物来识别可能受益的患者 (15–17)。我们和其他人已经利用高通量离体测试 AML 细胞来功能性地识别药物反应模式 (18–24)。Beat AML 研究报告了在 562 个生物库 AML 患者样本中结合基因组分析对 122 种小分子抑制剂进行功能测试的情况 (23)。Snijder 和同事应用基于图像的药物测试检测 (药镜检查) 来证明该检测可以预测化疗的临床反应 (21)。流式细胞术也已用于量化不同细胞亚群的反应 (19, 25–27)。然而，其中许多研究都是回顾性的，缺乏功能和分子数据的整合。需要在临床决策过程中前瞻性地实施这些检测。在这里，我们在 AML 患者细胞中对多达 347 种新兴和 168 种已批准的抗癌药物进行了体外药物敏感性和耐药性测试 (DSRT)。对个别患者的分子和功能数据进行了解释和整合，以考虑 R/R AML 患者的新治疗方案。为了实时将结果用于临床转化，我们设计了一种多学科功能精准医学
使用可靠的主成分分析（ROBPCA）算法基于MRI图像的分析，研究文章的脑肿瘤聚类
亲爱的编辑，迄今为止，已经评估了许多临床批准的药物治疗2019年冠状病毒病的潜力（Covid-19），例如lopinavir/ritonavir，hydroxychoroquine，cobicistat和darunavir。这些药物中的一些已被证明是有效的体外；但是，临床试验表明，这些化合物都没有导致症状或住院时间的显着改善。因此，从定义的目标开始识别候选药物是必不可少的，更可靠的。严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）主要蛋白酶M Pro（也称为3Cl蛋白酶）是冠状病毒中最典型的药物靶标之一。在当前的研究，基于SARS-COV-2 M Pro的两个不同结构（PDB ID：6LU7和6M2Q）的结构和序列比对中显示，Ser'46/Ca和Leu'167/Ca之间发生了明显的变化，这表明M Pro的底物结合袋在一定程度上表现出一定程度的灵活性（补充图。s1）。因此，我们使用这两种结构制定了一种多种互交策略，以使用Autodock Vina软件进行基于计算机的高通量虚拟筛选对药物数据库和我们的内部自动处理脚本的可能抑制剂（补充图。s2）。与这两种结构相对的108个分子分子<−8.0 kcal/mol发现。然后选择了相对于袋装体积和PKA值> 12的37个分子量在330至700 g/mol之间的分子。1 a）。2之后，我们专注于11种抗病毒，抗菌和靶向抗肿瘤药物（补充表1）。此外，还使用了几种先前报道的药物参考，例如GC376、1洛皮纳维尔，内菲尔纳纳维尔和达鲁纳维尔。全长SARS-COV-2 M Pro根据其编码序列（GI：1897214688）表达并纯化，并通过表面等离子体共振（SPR）技术检测到M Pro的每个筛选候选物的效率。使用Biacore仪器使用与M Pro相互作用的小分子的梯度浓度测量响应单元。然后，根据稳态分析，基于曲线拟合，测量了受体配体的结合属性，并报告为平衡解离常数（K d）。六种药物在M Pro中表现出极好的结合属性，包括Entretectinib，Indinavir，Cloxacillin，Dolutegravir，Saquinavir和Enasidenib，K D值为55μm或以下（图接下来，进行诱变研究以确认筛选分子与SARS-COV-2 m Pro之间相互作用的特定相互作用。首先，对可能与这些分子相互作用的七个残基的底物结合袋进行了深入分析，包括HIS41，ASN142，CYS145，CYS145，HIS164，MES165，ASP187和GLN189。HIS41，CYS145，HIS164和ASP187被报道为潜在的催化残基。