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World File Search SystemEntinostat
阿米莉亚项目
乳腺癌通常根据激素受体的表达情况分为亚型，而不考虑其他基因的克隆扩增。我们的实验室发现 14% 的乳腺癌患者有两种致癌基因热休克因子 1 (HSF1) 和细胞性粒细胞瘤病 (c-MYC) 的拷贝数扩增，这两种基因编码同名的转录因子。已知这些转录因子通过多种机制驱动癌症，包括增加干细胞、代谢和存活率。由于转录因子很难用药物靶向，我们旨在用染色质修饰剂的抑制剂间接抑制这些转录因子的活性。我们使用卵巢癌细胞系作为模型进行了药物筛选，以找到染色质修饰剂抑制剂，这些抑制剂可以选择性地杀死 HSF1 和 c-MYC 基因扩增的细胞。在药物筛选中，我们发现携带 HSF1- MYC 共扩增的细胞系对组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的敏感性高于没有这种共扩增的癌细胞系。我们的初步结果表明，HDAC 抑制剂 Entinostat 可降低 HSF1 和 c-MYC 蛋白水平，并降低其直接下游靶标的 mRNA 表达。我们的实验室将进一步研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Entinostat 在含有 HSF1 和 c-MYC 扩增的癌症中降低 HSF1 和 c-MYC 的机制，以及 Entinostat 在这些癌症中的疗效。
发现新型HIT化合物作为潜在的HDAC1抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）作为重要的表观遗传调节酶家族，与癌的发作和进展有关。因此，HDAC抑制已被证明是逆转与癌症相关的异常表观遗传变化的强大策略。然而，大多数发达的HDAC抑制剂（HDACIS）的非选择性概况导致出现各种副作用，从而限制了它们的临床效用。该证据为正在进行的研究旨在识别同工型选择性抑制剂提供了坚实的基础。在同工型中，HDAC1在选择性HDACIS设计的首选目标中尤其引起了人们的关注。因此，在本文中，我们开发了一个可靠的虚拟筛选过程，结合了不同的配体和基于结构的方法，以鉴定具有潜在的HDAC1抑制活性的新型基于苯甲酰胺的类似物。为此，首先根据80％的结构相似性与四个已知的基于苯甲胺基的HDAC1抑制剂，Mocetinostat，Entinostat，Entinostat，Taceadinaline和Chidamide进行了80％的结构相似性。我们包含的内部3D-QSAR模型，源自基于药效团的对准，然后被用作3D Query，以区分具有最高预测的HDAC1抑制活性的命中。所选的命中经过后续的基于结构的方法（诱导拟合对接（IFD），MM-GBSA计算和分子动力学（MD）模拟），以检索具有HDAC1活性位点结合亲和力最高的潜在化合物。总而言之，提出的计算方法可以提供此外，还考虑了选择一组富集的最佳药物样分子的硅网状特性和疼痛过滤。最后，六个排名最高的命中分子，CID_38265326，CID_56064109，CID_8136932，CID_55802151，CID_133901641和CID_18150975均可识别最佳稳定模式和绑定模式。IFD和MD结果合作证实了有希望的选定命中与HDAC1活跃位点中关键残基的相互作用。