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脑转移的管理：新型疗法的综述
抽象的脑转移（BMS）代表成年人中最常见的颅内肿瘤，最常见的是肺部，其次是乳腺癌，黑色素瘤，肾脏和大肠癌。BM的管理是基于脑转移的大小和数量，颅外疾病的程度，原发性肿瘤亚型，神经系统症状和先前治疗线的个性化。直到最近，治疗策略仅限于局部疗法，例如手术切除和放射疗法，后者以全脑放射疗法或立体定向放射外科手术的形式。下一代局部策略包括激光间质热疗法，磁性高温治疗，切除后近距离放射治疗和聚焦超声。具有颅内活性的新的靶向thera和免疫疗法已改变了临床结果。具有颅内效用的新型全身疗法包括新型的变形淋巴瘤激酶抑制剂，如Brigatinib和Ensartinib；选择性“转染期间的后范围”抑制剂，例如selpercatinib和pralsetinib； B-RAF原始癌基抑制剂，例如Encorafenib和Vemurafenib； Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib； ROS1基因重排（ROS1）抑制剂，抗营养性酪氨酸受体激酶激酶（如拉洛氏对抗和内核）；抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20药物（如poziotinib）；和抗体 - 诸如曲妥珠 - 马布 - emtansine和trastuzumab-deruxtecan之类的药物缀合物。本评论强调了BM的现代多学科管理，强调了系统性和局部疗法的整合。
重新利用 FDA 批准的化合物来靶向 JAK2 治疗结肠癌
摘要 结直肠癌是全球常见癌症之一，也是癌症相关死亡的第二大原因。目前的治疗方法存在固有的缺陷，需要开发一种新的治疗方法。白细胞介素 6 是一种多效性细胞因子，参与结直肠癌的免疫调节和 JAK2/STAT3 通路的激活。JAK2/STAT3 信号通路是细胞生长、分化和免疫表达的关键调节器。JAK2/STAT3 通路的异常与结肠癌的肿瘤发生有关，包括细胞凋亡。在本研究中，我们通过对 FDA 批准的化合物进行虚拟筛选，确定了新型 JAK2 蛋白抑制剂。为了解决选择性问题，我们实施了交叉对接方法，然后进行 DFT 计算，以了解所鉴定化合物的化学反应性。此外，对针对 JAK2 的顶级 FDA 化合物进行了分子动力学 (MD) 模拟，以了解复合物在 200 纳秒内的分子相互作用和结构稳定性。我们的结果表明，麦角胺、恩曲替尼、依沙替康、二氢麦角胺和帕利普韦可作为结肠癌的替代药物。此外，研究发现麦角胺能有效降低细胞存活率，对结肠癌细胞系的 IC 50 值为 100 µM。麦角胺的长期抑制作用导致菌落大小减小，并使用溶血试验研究了毒性特性。我们的研究显示了以 JAK2 为靶点作为结肠癌治疗新方法的潜力，并证明麦角胺是一种有希望的抗癌药物。
selpercatinib旨在重新改变的癌症
在高度靶向的药物中发生了显着增加，这些药物对具有特殊基因组改变的晚期癌症患者具有疗效。主要示例是针对NTRK融合的NTRK抑制剂，仅在约0.3％的癌症中发现。1,2多达75％的患有NTRK融合并接受这些药物的肿瘤患者有反应。 这些结果导致食品和药物施用（FDA）批准使用NTRK抑制剂LAROTROTECTINIB和ENTRETECTINIB在NTRK融合 - 阳性实体瘤的成人和小儿患者中，无论起源组织如何。 同样，Pembrolizumab是一种靶向编程细胞死亡蛋白1的免疫检查点阻断抗体，已获得FDA的批准，用于治疗所有具有两个特定分子标记物之一的固体瘤，即微片状不稳定性（微观细胞不稳定性），可从A缺损中衍生出不匹配的修复基因和高肿瘤突变性突变率。 这两个标记都与大量的晚期罐子子组中对pembrolizumab的持久反应有关。 3,4在本期刊中，Wirth等人。 5和Drilon等。 6报告说，有效的RET抑制剂Selpercatinib（Loxo-292）现在有望改变另一个基因组子组的景观-ERSTER-RET癌。 RET原始癌基因编码由细胞内激酶，大型外胞外域和跨膜结构域组成的跨膜受体酪氨酸激酶。 1-4 RET充当生长因子的神经胶质细胞系衍生的神经性因子家族的受体。1,2多达75％的患有NTRK融合并接受这些药物的肿瘤患者有反应。这些结果导致食品和药物施用（FDA）批准使用NTRK抑制剂LAROTROTECTINIB和ENTRETECTINIB在NTRK融合 - 阳性实体瘤的成人和小儿患者中，无论起源组织如何。同样，Pembrolizumab是一种靶向编程细胞死亡蛋白1的免疫检查点阻断抗体，已获得FDA的批准，用于治疗所有具有两个特定分子标记物之一的固体瘤，即微片状不稳定性（微观细胞不稳定性），可从A缺损中衍生出不匹配的修复基因和高肿瘤突变性突变率。这两个标记都与大量的晚期罐子子组中对pembrolizumab的持久反应有关。3,4在本期刊中，Wirth等人。5和Drilon等。 6报告说，有效的RET抑制剂Selpercatinib（Loxo-292）现在有望改变另一个基因组子组的景观-ERSTER-RET癌。 RET原始癌基因编码由细胞内激酶，大型外胞外域和跨膜结构域组成的跨膜受体酪氨酸激酶。 1-4 RET充当生长因子的神经胶质细胞系衍生的神经性因子家族的受体。5和Drilon等。6报告说，有效的RET抑制剂Selpercatinib（Loxo-292）现在有望改变另一个基因组子组的景观-ERSTER-RET癌。RET原始癌基因编码由细胞内激酶，大型外胞外域和跨膜结构域组成的跨膜受体酪氨酸激酶。1-4 RET充当生长因子的神经胶质细胞系衍生的神经性因子家族的受体。配体结合后，Autophos-
研究文章 接受标准治疗的局部晚期或转移性 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者在现实世界中的生存结果
接受原肌球蛋白受体激酶抑制剂 (TRKi) 靶向疗法以外的标准治疗的神经营养性原肌球蛋白受体激酶融合阳性 (NTRK +) 实体瘤患者的临床特征和结果尚未得到充分记录。在这里，我们使用来自美国电子健康记录衍生的临床基因组学数据库的信息描述了临床实践中接受治疗的 NTRK + 肿瘤患者的临床特征。我们还比较了 NTRK + 患者和匹配的 NTRK 融合阴性 (NTRK -) 患者的生存结果，并研究了 NTRK 融合的临床预后价值。NTRK 阳性定义为存在涉及 NTRK1/2/3 的融合或重排，使用 NGS（Foundation Medicine, Inc.）确定。 NTRK + 患者（n = 28）在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断患有局部晚期/转移性实体瘤，并且在就诊期间未接受过任何 TRKis（例如，恩曲替尼或拉罗替尼）。未经选择的 NTRK - 人群包括 24,903 名患者，而匹配的 NTRK - 队列包括 280 名患者。与未经选择的 NTRK - 患者相比，NTRK + 患者往往更年轻，通常不吸烟，并且从晚期诊断到首次 NGS 报告的时间更短；然而，这些差异并不显著。NTRK + 队列从晚期/转移性诊断开始的中位总生存期 (OS) 为 10.2 个月（95% CI，7.2–14.1），而匹配的 NTRK - 队列为 10.4 个月（95% CI，6.7–14.3）； NTRK + 患者与匹配的 NTRK - 患者的死亡风险比为 1.6（95% CI，1.0–2.5；P = 0.05）。NTRK + 队列中基因组共同变异很少见（28 名患者中只有两名患者有共同变异）。总体而言，虽然风险比表明 NTRK 融合可能是生存的负面预后因素，但没有显著迹象表明
分析用于治疗非小细胞肺癌的药物，包括预测的durvalumab
7 Giotrif（Afatinib）。 澳大利亚批准的产品信息。 北瑞德：Boehringer Ingelheim Pty Limited。 2013年11月7日批准，2020年12月17日更新。 可从 8 Alecensa（Alectinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：Roche Products Pty Limited。 批准2017年3月14日，2021年5月7日更新。 可从 9 alunbrig（brigatinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：武田制药澳大利亚Pty Ltd.批准2019年3月6日，2022年6月3日更新。 可从 10 Zykadia（Ceritinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Macquarie Park：Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Limited。 2016年3月31日批准，2022年3月23日更新。 可从 11 xalkori（crizotinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：辉瑞澳大利亚Pty Ltd.批准2013年9月27日，更新于2020年9月10日。 可从 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：Roche Products Pty Limited。 2020年5月15日批准，2022年3月25日更新。 可从 13 erlotinib apotex（erlotinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。7 Giotrif（Afatinib）。澳大利亚批准的产品信息。北瑞德：Boehringer Ingelheim Pty Limited。2013年11月7日批准，2020年12月17日更新。可从 8 Alecensa（Alectinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：Roche Products Pty Limited。批准2017年3月14日，2021年5月7日更新。可从 9 alunbrig（brigatinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：武田制药澳大利亚Pty Ltd.批准2019年3月6日，2022年6月3日更新。可从 10 Zykadia（Ceritinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Limited。2016年3月31日批准，2022年3月23日更新。可从 11 xalkori（crizotinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：辉瑞澳大利亚Pty Ltd.批准2013年9月27日，更新于2020年9月10日。可从 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：Roche Products Pty Limited。 2020年5月15日批准，2022年3月25日更新。 可从 13 erlotinib apotex（erlotinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：Roche Products Pty Limited。2020年5月15日批准，2022年3月25日更新。可从 13 erlotinib apotex（erlotinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。Kew East：Accelagen Pty Ltd.批准了2020年8月13日。可从 14 Erlotinib Sandoz（Erlotinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Sandoz Pty Ltd.批准了2020年9月2日。可从 15 iressa（gefitinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2003年4月28日，2021年1月13日更新。可从 澳大利亚批准的产品信息。 南墨尔本：Cipla Australia Pty Ltd.批准2020年4月23日，2021年4月30日更新。 可从 17 lorviqua（lorlatinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：帕菲泽澳大利亚Pty Ltd.批准2019年11月19日，更新于2021年12月22日。 可从 18 tagrisso（Osimertinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2016年8月3日，更新于2021年9月14日。 可从 获得澳大利亚批准的产品信息。南墨尔本：Cipla Australia Pty Ltd.批准2020年4月23日，2021年4月30日更新。 可从 17 lorviqua（lorlatinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 悉尼：帕菲泽澳大利亚Pty Ltd.批准2019年11月19日，更新于2021年12月22日。 可从 18 tagrisso（Osimertinib）获得。 澳大利亚批准的产品信息。 Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2016年8月3日，更新于2021年9月14日。 可从 获得南墨尔本：Cipla Australia Pty Ltd.批准2020年4月23日，2021年4月30日更新。可从 17 lorviqua（lorlatinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。悉尼：帕菲泽澳大利亚Pty Ltd.批准2019年11月19日，更新于2021年12月22日。可从 18 tagrisso（Osimertinib）获得。澳大利亚批准的产品信息。Macquarie Park：Astrazeneca Pty Ltd.批准2016年8月3日，更新于2021年9月14日。可从
使用可靠的主成分分析（ROBPCA）算法基于MRI图像的分析，研究文章的脑肿瘤聚类
亲爱的编辑，迄今为止，已经评估了许多临床批准的药物治疗2019年冠状病毒病的潜力（Covid-19），例如lopinavir/ritonavir，hydroxychoroquine，cobicistat和darunavir。这些药物中的一些已被证明是有效的体外；但是，临床试验表明，这些化合物都没有导致症状或住院时间的显着改善。因此，从定义的目标开始识别候选药物是必不可少的，更可靠的。严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）主要蛋白酶M Pro（也称为3Cl蛋白酶）是冠状病毒中最典型的药物靶标之一。在当前的研究，基于SARS-COV-2 M Pro的两个不同结构（PDB ID：6LU7和6M2Q）的结构和序列比对中显示，Ser'46/Ca和Leu'167/Ca之间发生了明显的变化，这表明M Pro的底物结合袋在一定程度上表现出一定程度的灵活性（补充图。s1）。因此，我们使用这两种结构制定了一种多种互交策略，以使用Autodock Vina软件进行基于计算机的高通量虚拟筛选对药物数据库和我们的内部自动处理脚本的可能抑制剂（补充图。s2）。与这两种结构相对的108个分子分子<−8.0 kcal/mol发现。然后选择了相对于袋装体积和PKA值> 12的37个分子量在330至700 g/mol之间的分子。1 a）。2之后，我们专注于11种抗病毒，抗菌和靶向抗肿瘤药物（补充表1）。此外，还使用了几种先前报道的药物参考，例如GC376、1洛皮纳维尔，内菲尔纳纳维尔和达鲁纳维尔。全长SARS-COV-2 M Pro根据其编码序列（GI：1897214688）表达并纯化，并通过表面等离子体共振（SPR）技术检测到M Pro的每个筛选候选物的效率。使用Biacore仪器使用与M Pro相互作用的小分子的梯度浓度测量响应单元。然后，根据稳态分析，基于曲线拟合，测量了受体配体的结合属性，并报告为平衡解离常数（K d）。六种药物在M Pro中表现出极好的结合属性，包括Entretectinib，Indinavir，Cloxacillin，Dolutegravir，Saquinavir和Enasidenib，K D值为55μm或以下（图接下来，进行诱变研究以确认筛选分子与SARS-COV-2 m Pro之间相互作用的特定相互作用。首先，对可能与这些分子相互作用的七个残基的底物结合袋进行了深入分析，包括HIS41，ASN142，CYS145，CYS145，HIS164，MES165，ASP187和GLN189。HIS41，CYS145，HIS164和ASP187被报道为潜在的催化残基。
AACR GENIE 数据库中软组织和骨肉瘤中组织学无关靶点的分析
肉瘤是一类异质性罕见癌症，具有共同的间叶来源。然而，特定亚型的肉瘤具有不同的临床、病理和分子特征，导致对目前批准的标准治疗方法的反应不同，总体预后也各异 ( 1 )。尽管肉瘤种类繁多（目前世界卫生组织 (WHO) 的分类将肉瘤分为约 100 种组织学亚型），但在过去 40 年中，一刀切的治疗方法一直主导着晚期软组织肉瘤 (STS) 的治疗。骨肉瘤的治疗方法类似。尽管化疗最初在总体生存率方面取得了显著进展，但目前仅有传闻中的靶向疗法或免疫疗法被批准用于治疗肉瘤。因此，临床上迫切需要从分子水平上了解这些肿瘤，以“打破天花板”并显著影响这些患者的预后（2、3）。在多样化和罕见的肉瘤群体中，开发个性化、分子信息疗法具有挑战性。因此，目前只有一小部分软组织或骨肉瘤患者能从基因组靶向治疗中受益（4-7）。目前，美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗肉瘤的生物标志物靶向疗法很少，包括针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的 KIT 和 PDGFRA、腱鞘巨细胞瘤的 CSF1R、上皮样肉瘤的 EZH2、血管周上皮样细胞分化瘤 (PEComa) 的 mTOR 和炎性肌成纤维细胞瘤的 ALK（ 4 , 7 – 10 ）。在过去十年中，随着对多种肿瘤类型致癌分子改变的了解不断加深，以及高效靶向疗法的出现，开启了药物开发的新时代，其特点是与组织学无关、生物标志物驱动的疗法（ 11 ）。在这个新时代，正在开发用于治疗特定分子改变的疗法，无论肿瘤组织来源如何。迄今为止，FDA 已批准六种药物作为组织学不可知论疗法，针对四种不同的分子生物标志物（12-16）。组织学不可知论开发首次被认可为一种新的药物审批监管途径，是因为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 表型被认定为抗 PD-1 免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物。这引发了一系列试验，研究使用 pembrolizumab 治疗来自不同原发来源的 MSI-H 肿瘤患者。初始疗效结果显著；总体缓解率 (ORR) 为 39%，包括具有 15 种不同肿瘤组织学的患者。此外，这种反应的持久性令人印象深刻——78% 的反应在六个月后持续 (17)。这些结果是 FDA 历史上不分组织学批准派姆单抗用于 MSI-H 肿瘤患者的基础。从那时起，派姆单抗的疗效已在更多患者中得到证实。此外，另一种抗 PD-1 药物 dostarlimab-gxly 也已获批用于相同适应症 ( 12 , 14 )。随后，拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗 NTRK 融合实体瘤，派姆单抗获批用于治疗高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 实体瘤，最近，达拉非尼和曲美替尼联合用药获批用于治疗 BRAF V600E 突变实体瘤 ( 13 ,
下一代激酶抑制剂：克服抗药性和增强临床结果
4。Braun，T。P.，Eide，C。A.＆Druker，B。J。对BCR-ABL1靶向疗法的反应和抗性。癌细胞卷。37 530–542预印本在https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.03.006（2020）。5。Cheng，H。C.，Qi，R。Z.，Paudel，H。＆Zhu，H。J. 蛋白激酶和磷酸酶的调节和功能。 酶研究卷。 2011预印本在https://doi.org/10.4061/2011/794089（2011）。 6。 Bhullar，K。S.等。 以激酶为目标的癌症疗法：进步，挑战和未来的方向。 分子癌卷。 17预印本在https://doi.org/10.1186/s12943-018-0804-2（2018）。 7。 Grant，S。K.治疗蛋白激酶抑制剂。 细胞和分子生命科学卷。 66 1163–1177预印本在https://doi.org/10.1007/s00018-008-8539-7（2009）。 8。 Geraldes，P。＆King，G。L.蛋白激酶C同工型的激活及其对糖尿病并发症的影响。 循环研究卷。 106 1319–1331预印本https://doi.org/10.1161/circresaha.110.217117（2010）。 9。 Silnitsky，S.，Rubin，S。J. 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反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，